Luận án Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2-Amino-4H-Pyran-3-Carbonitril

Nội dung tài liệu: Luận án Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2-Amino-4H-Pyran-3-Carbonitril

1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ĐỖ SƠN HẢI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4H-PYRAN-3- CARBONITRIL LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC HÀ NỘI−2018
2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ĐỖ SƠN HẢI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4H-PYRAN-3- CARBONITRIL Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 62440114 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG CÁN BỘ HƯỚNG DẪN GS. TSKH. Ngô Thị Thuận GS. TS. Nguyễn Đình Thành HÀ NỘI-2018
3. LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu trình bày trong luận án là trung thực và chưa được công bố ở bất kì một công trình nào khác. Tác giả Đỗ Sơn Hải i
4. LỜI CẢM ƠN Những dòng đầu tiên của quyển luận án này, em xin được dành những lời cảm ơn sâu sắc, sự cảm phục và kính trọng gửi đến GS.TS Nguyễn Đình Thành, người đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuân lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và thực hiện luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo khoa Hóa học, các Thầy, các Cô trong bộ môn Hóa Hữu cơ nói riêng và các Thầy, Cô trong khoa Hóa học nói chung đã quan tâm giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu thực hiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, lãnh đạo Viện H57-Tổng cục IV-BCA, lãnh đạo P4-H57 cùng toàn thể cán bộ P4-H57 đã luôn động viên, tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành luận án nàỵ Cuối cùng tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến gia đình, người thân và bạn bè đã luân sát cánh, động viên tôi những lúc tôi khó khăn để tôi có thể phấn đấu trong học tập, trong công việc cũng như trong cuộc sống. Hà Nội, ngày 25 tháng 7 năm 2018 Đỗ Sơn Hải ii
5. MỤC LỤC Trang MỞ ĐẦU ................................................................................................................... 10 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ..................................................................................... 12 1.1. TỔNG QUAN VỀ PYRAN ............................................................................ 12 1.1.1. Giới thiệu chung về pyran ........................................................................ 12 1.1.2. Hoạt tính sinh học và ứng dụng của các dẫn xuất pyran .......................... 13 1.1.3. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-pyran ................................................ 15 1.1.4. Tổng hợp 2-amino-4H-pyran .................................................................... 16 1.2. TỔNG QUAN VỀ CHROMENE ................................................................... 19 1.2.1. Cấu trúc của chromene ............................................................................. 19 1.2.2. Hoạt tính sinh học của các chromene ....................................................... 20 1.2.3. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-chromene ......................................... 23 1.2.4. Tổng hợp 2-amino-4H-chromene ............................................................. 25 1.3. GIỚI THIỆU VỀ CHẤT LỎNG ION ............................................................. 30 1.3.1. Giới thiệu chung ....................................................................................... 30 1.3.2. Cấu trúc của chất lỏng ion ........................................................................ 31 1.3.3. Ứng dụng của chất lỏng ion ...................................................................... 31 1.4. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK ........................................................ 32 1.4.1. Giới thiệu chung ....................................................................................... 32 1.4.2. Phản ứng click của azide và 1-alkyne....................................................... 33 CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM................... 35 2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................. 35 2.1.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ .................................................................. 35 2.1.2. Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết ....................................... 35 2.1.3. Phương pháp phân tích cấu trúc ............................................................... 35 2.1.4. Thăm dò hoạt tính sinh học ...................................................................... 37 2.2. THỰC NGHIỆM ............................................................................................ 39 2.2.1. Tổng hợp propargyl acetoacetate .............................................................. 41 1
6. 2.2.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide ..................... 41 2.2.3. Tổng hợp các hệ chất xúc tác đồng........................................................... 42 2.2.4. Tổng hợp một số chất lỏng ion ................................................................. 44 2.2.5. Tổng hợp các hợp chất propargyl 4H-pyran-3-carboxylate thế ............... 45 2.2.6. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-pyran và D- glucose ................................................................................................................ 47 2.2.7. Tổng hợp các hợp chất 7-hydroxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế ....... 50 2.2.8. Tổng hợp các hợp chất 7-propargyloxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế52 2.2.9. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-chromene và D-glucose ............................................................................................................ 54 2.2.10. Tổng hợp các hợp chất ethyl 4H-pyran-3-carboxylate thế ..................... 55 2.2.11. Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-(dichloromethyl)-4H-pyrano[2,3- d]pyrimidine-6-carboxylate thế .......................................................................... 57 2.2.12. Tổng hợp các hợp chất ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate thế........................................................................................................................ 58 2.2.13. Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-methyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6- carboxylate thế .................................................................................................... 59 2.2.14. Tổng hợp các hợp chất ethyl 3-propargyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine- 6-carboxylate thế ................................................................................................ 60 2.2.15. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-pyrano[2,3- d]pyrimidine và D-glucose .................................................................................. 61 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................ 63 3.1. TỔNG HỢP PROPARGYL ACETOACETATE ............................................. 63 3.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL AZIDE .................................................................................................................... 64 3.3. TỔNG HỢP CÁC HỆ CHẤT XÚC TÁC ĐỒNG .......................................... 65 3.3.1. Chất xúc tác Cu(0) và CuNPS trên Montmorillonite K10 ....................... 65 3.3.2. Chất xúc tác Cu@MOF-5 ......................................................................... 67 3.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION ..................................................... 68 3.5. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT PROPARGYL 4H-PYRAN CARBOXYLATE THẾ ......................................................................................... 69 2
7. 3.5.1. Phổ IR ....................................................................................................... 70 3.5.2. Phổ NMR .................................................................................................. 71 3.5.3. Phổ ESI-MS .............................................................................................. 76 3.5.4. Phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X ................................................................ 77 3.6. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4H- PYRAN VÀ D-GLUCOSE .................................................................................... 77 3.6.1. Khảo sát sử dụng chất xúc tác đồng cho phản ứng click .......................... 77 3.6.2. Phổ IR ....................................................................................................... 79 3.6.3. Phổ NMR .................................................................................................. 80 3.6.4. Phổ MS ..................................................................................................... 86 3.7. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-HYDROXY-4H-CHROMENE-3- CARBONITRILE THẾ ......................................................................................... 87 3.7.1. Phổ IR ....................................................................................................... 88 3.7.2. Phổ NMR .................................................................................................. 89 3.8. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-PROPARGYLOXY-4H-CHROMENE-3- CARBONITRILE THẾ ......................................................................................... 92 3.8.1. Phổ IR ....................................................................................................... 93 3.8.2. Phổ NMR .................................................................................................. 94 3.8.3. Phổ MS ..................................................................................................... 98 3.8.4. Cấu trúc đơn tinh thể nhiễu xạ tia X ......................................................... 99 3.9. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4H- CHROMENE VÀ D-GLUCOSE ........................................................................... 99 3.9.1. Phổ IR ..................................................................................................... 100 3.9.2 Phổ NMR ................................................................................................. 101 3.9.3 Phổ MS .................................................................................................... 108 3.10. TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ ETHYL 4H-PYRAN-3- CARBOXYLATE THẾ ....................................................................................... 110 3.10.1. Tổng hợp các hợp chất ethyl 4H-pyran-3-carboxylate thế ................... 110 3.10.2. Tổng hợp các hợp chất 2-(dichloromethyl)-ethyl 4H-pyrano[2,3- d]pyrimidine-6-carboxylate thế ........................................................................ 115 3.10.3. Tổng hợp các hợp chất ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate 3
8. thế...................................................................................................................... 120 3.10.4. Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-methyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6- carboxylate thế .................................................................................................. 125 3.11. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-PROPARGYL-4H-PYRANO[2,3- d]PYRIMIDINE THẾ .......................................................................................... 129 3.11.1. Phổ IR ................................................................................................... 129 3.11.2. Phổ NMR .............................................................................................. 131 3.11.3 Phổ MS .................................................................................................. 133 3.11.4. Phổ nhiễu xạ tia X đơn tinh thể ............................................................ 134 3.12. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4H-PYRANO[2,3-d]PYRIMIDINE VÀ D-GLUCOSE ...................................... 135 3.12.1. Phổ IR ................................................................................................... 136 3.12.2. Phổ NMR .............................................................................................. 137 3.12.3 Phổ MS .................................................................................................. 141 3.13. HOẠT TÍNH SINH HỌC ........................................................................... 142 3.13.1. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 7a,c-h,j,m .................................... 142 3.13.2. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m ............................ 143 3.13.3. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 20a,c,f,i,k .................................... 143 3.10.4. Hoạt tính chống oxy hóa của các dãy chất 1H-1,2,3-triazole ............... 144 KẾT LUẬN ............................................................................................................. 146 KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ........................ 147 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ...................................................................................................... 148 TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................... 150 4
9. DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN η (%) Hiệu suất phản ứng Ac2O Anhydride acetic 13C NMR 13C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) 1H NMR 1H Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) COSY 1H-1H Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan 1H-1H) DCM Dichloromethane DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide được deuteri hoá DPPH N,N-Diphenylpicrylhydrazyl Đnc Điểm nóng chảy HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence spectroscopy (Phổ tương tác xa dị hạt nhân 1H−13C) HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence spectroscopy (Phổ tương tác gần dị hạt nhân 1H−13C) ESI Electrospray Ionization (Sự ion hoá bằng phun mù điện) IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) MS Mass Spectrometer (Phổ khối lượng) TLC Thin-layer chromatography (sắc kí lớp mỏng) 5
10. DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN Trang Bảng 2.1. Tổng hợp các hợp chất 5a-k,m ................................................................. 46 Bảng 2.2. Tổng hợp các hợp chất 7a,c-h,j,m............................................................. 50 Bảng 2.3. Tổng hợp các hợp chất 9a-c,e-m ............................................................... 51 Bảng 2.4. Tổng hợp các hợp chất 10a,c,e-m ............................................................. 53 Bảng 2.5. Tổng hợp các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m ..................................................... 54 Bảng 2.6. Tổng hợp các hợp chất 14a-d,f-l ............................................................... 56 Bảng 2.7. Tổng hợp các hợp chất 15a,c,f,i ................................................................ 57 Bảng 2.8. Tổng hợp các hợp chất 16b,d,h,m............................................................. 58 Bảng 2.9. Tổng hợp các hợp chất 18a,c,f,i,k ............................................................. 59 Bảng 2.10. Tổng hợp các hợp chất 19a,c,f,i,k ........................................................... 60 Bảng 2.11. Tổng hợp các hợp chất 20a,c,f,i,k ........................................................... 62 Bảng 3.1. Hiệu suất tổng hợp một số chất lỏng ion .................................................. 69 Bảng 3.2 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 5a-k,m ........................................ 70 Bảng 3.3 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 5a-l................................... 72 Bảng 3.4 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 5a-l ................................. 72 Bảng 3.5. Các tương tác gần (HSQC) và xa (HMBC) của chất 5b........................... 75 Bảng 3.6 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 5a-k,m ............................... 76 Bảng 3.7. Kết quả khảo sát chất xúc tác cho việc tổng hợp hợp chất 7a .................. 78 Bảng 3.8 (trích). Số liệu phổ hồng ngoại của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m .............. 79 Bảng 3.9 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m .................. 81 Bảng 3.10 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m ............... 82 Bảng 3.11. Các tương tác gần trong phổ HSQC và các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 7d ............................................................................................. 85 Bảng 3.12 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m ................. 86 Bảng 3.13 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 9a-c,e-m ................................... 88 Bảng 3.14 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của hợp chất 9a-c,e-m ............................... 90 Bảng 3.15 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 9a-c,e-m........................ 91 6