Luận văn Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 2-oxa-6-azabenzobicyclononane

Nội dung tài liệu: Luận văn Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 2-oxa-6-azabenzobicyclononane

1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TỪ ĐỨC HÙNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT 2-OXA-6-AZABENZOBICYCLONONANE LUẬN VĂN THẠC SỸ HÓA HỌC Hà Nội-2016
2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TỪ ĐỨC HÙNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT 2-OXA-6-AZABENZOBICYCLONONANE Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SỸ HÓA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: GS. TS. Nguyễn Văn Tuyến Hà Nội - 2016
3. LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn T.S Đặng Thị Tuyết Anh và GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến đã giao đề tài và tận tình hƣớng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Em xin chân thành cảm ơn TS. Trƣơng Hồng Hiếu và PGS. Lê Tuấn Anh và các cán bộ phòng Hóa Dƣợc đã giúp đỡ em rất nhiều trong quá trình thực nghiệm và hoàn thành luận văn. Tôi xin cảm ơn các anh chị, các bạn học viên lớp K8Đ- lớp Cao học Hóa đã trao đổi và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình tôi, bạn bè tôi - những ngƣời đã luôn bên cạnh động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện luận văn này. Hà nội, ngày 25 tháng 12 năm 2016 Học viên Từ Đức Hùng i
4. MỤC LỤC MỞ ĐẦU ....................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................... 2 1.1. Tổng quan về các hợp chất chứa nhân γ-piperidon .................................. 2 1.1.1. Khái quát về dẫn xuất γ-piperidon ........................................................ 2 1.1.2. Một số phƣơng pháp tổng hợp các dẫn xuất chứa nhân γ-piperidon ...... 4 1.2. Một số tính chất hóa học quan trọng của γ-piperidon ............................... 7 1.2.1. Phản ứng C-ankyl hóa, C-vinyl hóa và C-aryl hóa tại nhóm carbonyl ... 7 1.2.2. Phản ứng tạo liên kết C-N từ nhóm carbonyl ........................................ 9 1.2.3. Phản ứng tại nguyên tử nitơ trong vòng γ-piperidon ........................... 10 1.3 TỔNG QUAN VỀ PHƢƠNG PHÁP DOMENO .................................... 12 1.3.1. Tổng quan tình hình nghiên cứu ở nƣớc ngoài .................................... 12 1.3.2 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng của các anion ........................... 14 1.3..3 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng thế SN2 và phản ứng Michael . 15 1.3.4 Phản ứng domino trên cơ sở xúc tác palladi ......................................... 15 1.3.5 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng cộng hợp vòng Diels-Alder ..... 16 CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM ................................................................... 29 2.1.Hóa chất và thiết bị ................................................................................. 29 2.1.1.Hóa chất và dung môi .......................................................................... 29 2.1.2. Thiết bị xác định cấu trúc ................................................................... 29 2.1.3. Xác định cấu trúc, định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các sản phẩm tổng hợp đƣợc. .............................................................................. 30 2.2.Tổng hợp các dẫn xuất 2-oxa-6-azabenzobicyclononane ........................ 30 2.2.1. Tổng hợp chất ban đầu (150): Tên 2,3,5,6-tetraaryl-γ-piperidon ......... 30 2.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất từ (152a-152e): Tên chung 2-oxa-6- azabenzobicyclononane. ............................................................................... 31 2.2.3. Khảo sát hoạt tính sinh học ................................................................. 38 ii
5. CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................ 40 3.1. Tổng hợp dẫn xuất 2,6-di(2-hydroxyphenyl)-3,5-diphenylpiperidin-4-one (150)............................................................................................................. 40 3.2. Tổng hợp các dẫn xuất 2-oxa-6-azabenzobicyclononane ....................... 41 3.2.1. Tổng hợp chất (152a). ......................................................................... 41 3.2.2. Tổng hợp chất (152b-152e). ............................................................... 44 KẾT LUẬN .................................................................................................. 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 48 iii
6. DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT 13C- NMR Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic Resonance) DMSO Dimethyl sulfoxide 1H- NMR Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic Resonance) HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) MS Phổ khối lƣợng va chạm điện tử (Electron Impact-Mass Spectrometry) H, C Độ chuyển dịch hóa học của proton và cacbon ppm Phần triệu (parts per million) s singlet dd Double doulet CHCl3 Clorofoc EtOH Etanol MeOH Metanol OMe Methoxy SOCl2 Sulfonylchlorua iv
7. NMR 152e MỞ ĐẦU Nghiên cứu phát triển phƣơng pháp mới tổng hợp các dị vòng có ý nghĩa quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và tổng hợp hóa dƣợc. Khám phá và phát triển các phản ứng tổng hợp mới thúc đẩy và bổ sung vào nền tảng kiến thức và các kỹ thuật thực nghiệm. Trên cơ sở các phƣơng pháp mới có thể ứng dụng để tổng hợp các vật liệu mới cho các ngành khoa học khác nhau. Các hợp chất có chứa vòng piperidin là thành phần của nhiều hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên và tổng hợp, có hoạt tính sinh học lý thú, nhiều dẫn xuất đã đƣợc ứng dụng làm thuốc chữa bệnh, chất bảo vệ thực vật, các chất điều hòa sinh trƣởng nên lớp chất này đã và đang đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu [1-6]. Hiện nay, các nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất piperidin mới, nhất là các hợp chất γ-piperidon, có cấu trúc đa dạng, phong phú và thử nghiệm hoạt tính sinh học nhằm tìm kiếm các chất có hoạt tính sinh học cao, cũng nhƣ phát triển các phƣơng pháp mới, hiệu quả, thân thiện với môi trƣờng đƣợc chúng tôi rất quan tâm nghiên cứu. Mục tiêu chính của luận văn là nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất γ-piperidon thành các hợp chất mới 2-oxa-6-azabenzobicyclononane và xác định hoạt tính sinh học của chúng. Đây là hƣớng nghiên cứu mới trong lĩnh vực hóa học piperidin, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao. Vì vậy chúng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất cua 2-oxa-6- azabenzobicyclononane” có ý nghĩa rất lớn về khoa học và thực tiễn. 1
8. NMR 152e CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về các hợp chất chứa nhân γ-piperidon 1.1.1. Khái quát về dẫn xuất γ-piperidon Các dẫn xuất chứa nhân γ-piperidon (Hình 1 là thành phần cấu trúc của nhiều loại thuốc hóa dƣợc đƣợc ứng dụng trong thực tiễn điều trị bệnh và ứng dụng trong nông nghiệp (thuốc diệt trừ dịch hại và điều hóa tăng trƣởng). O N R Hình 1 Đặc biệt từ các dẫn xuất γ-piperidon, đã tổng hợp đƣợc nhiều loại thuốc hóa dƣợc hữu ích. Cụ thể, phentanil (2) (Sơ đồ 1) - một trong những loại thuốc giảm đau mạnh nhất piperidin (nó có tác dụng giảm đau mạnh gấp 50 lần so với tác dụng của morphin) và phentanyl đƣợc tổng hợp bằng cách khử imin (1), thu đƣợc bằng phản ứng trùng ngƣng anilin với N-phenetyl-γ- piperidon, và cuối cùng thực hiện propionyl hóa thu đƣợc phenatyl [1- 7]. Ph Ph COEt O N N 1. H- + Ph-NH2 2. (EtO) O H+, 2 N N N Ph Ph Ph 1 2 Sơ đồ 1 2
9. NMR 152e Tất cả các loại thuốc giảm đau họ piperidin nói trên đều có tác dụng lên cơ quan thụ cảm thần kinh opiat (opioid receptor) tƣơng tự nhƣ morphin, cũng tạo sự phụ thuộc thuốc và gây nghiện. Việc nghiên cứu tổng hợp những chất tƣơng tự với mức độ phụ thuộc thuốc thấp, (tính gây nghiện thấp, nhƣng tăng mạnh tác dụng giảm đau) đã cho ra chất picenadol (10) (Sơ đồ 2) – quá trình tổng hợp cũng xuất phát từ dẫn xuất ban đầu là γ-piperidon [1-7]. Ar O Ar Li 1. Ar n-C3H7 MeO ArLi - + + Bu Li + C3H7Br + 2. H , , - H+ N - LiBr N N (- H2O) Li Me N Me Me Me 3 4 5 6 Ar n-C3H7 Ar n-C3H7 Ar n-C3H7 CH O CH OH 2 2 CH2NMe2 Me HC(O)NMe , 2 N + H2, x/t. H+, N - NHMe N 7 8 2 9 Me Me Me n-C H HO 3 7 + Me H , H2O - MeOH N cis-picenadol Me 10 Sơ đồ 2 Sử dụng rộng rãi trong điều trị tâm thần là thuốc droperodol (15) (Sơ đồ 3) - Hoạt chất này cũng đƣợc dùng kết hợp với phentanil cho mục đính an thần và gây mê. Trong quá trình tổng hợp dẫn xuất tetrahydropyridin, phenylendiamin đƣợc ngƣng tụ với chất ban đầu γ-piperidon (11) [1-7]. 3
10. NMR 152e O N N NH NH2 COOEt H2N 2 COOEt COOEt + - EtOH N H N N N 11 2 12 13 Bn Bn Bn NH NH NH O N N O N O 1. H2/cat. (- PhMe) O O O Cl N 2. N N C6H4F Bn 14 (15) droperidol (16) benperidol F F Sơ đồ 3 Nhƣ vậy, có thể thấy các hợp chất γ-piperidon có vai trò quan trọng trong tổng hợp hóa dƣợc và thu hút đƣợc sự quan tâm chú ý của các nhà hóa học thế giới. 1.1.2. Một số phương pháp tổng hợp các dẫn xuất chứa nhân γ- piperidon Các dẫn xuất γ-piperidon có nhiều ứng dụng trong thực tiễn, đặc biệt là thành phần chính của nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học cao, vì vậy việc phát triển các phƣơng pháp tổng hợp mới, nâng cao hiệu xuất tạo thành γ- piperidon luôn là tâm điểm chú ý của các nhà hóa học [7-11]. Phƣơng pháp phổ biến đƣợc sử dụng tổng hợp γ-piperidon (18) (Sơ đồ 4) - Là dựa trên phản ứng của dẫn xuất axit axetodicacbonoic các anđehit và các amin. 4