Luận văn Nghiên cứu lí thuyết về tương tác giữa Vegfr-2 và Lenvatinib bằng phương pháp mô phỏng động lực học phân tử

Nội dung tài liệu: Luận văn Nghiên cứu lí thuyết về tương tác giữa Vegfr-2 và Lenvatinib bằng phương pháp mô phỏng động lực học phân tử

1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ---------------------- Phạm Trọng Lâm NGHIÊN CỨU LÍ THUYẾT VỀ TƯƠNG TÁC GIỮA VEGFR-2 VÀ LENVATINIB BẰNG PHƯƠNG PHÁP MÔ PHỎNG ĐỘNG LỰC HỌC PHÂN TỬ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2017
2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ---------------------- Phạm Trọng Lâm NGHIÊN CỨU LÍ THUYẾT VỀ TƯƠNG TÁC GIỮA VEGFR-2 VÀ LENVATINIB BẰNG PHƯƠNG PHÁP MÔ PHỎNG ĐỘNG LỰC HỌC PHÂN TỬ Chuyên ngành: Hóa lý và Hóa lý thuyết Mã số: 60440119 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. LÊ KIM LONG TS. NGUYỄN HỌA MI Hà Nội - 2017
3. LỜI CẢM ƠN Trước tiên tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến PGS. TS. Lê Kim Long và TS. Nguyễn Họa Mi - Cán bộ Trung tâm Ứng dụng Tin học trong Hóa học, Khoa Hóa học, trường Đại học Khoa học Tự nhiên. Thầy Lê Kim Long là người đã gợi ý và chấp nhận đề xuất đề tài nghiên cứu của tôi. Thầy cũng luôn tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi chủ động trong nghiên cứu. Cô Nguyễn Họa Mi là người đã trực tiếp hướng dẫn và góp ý trong suốt quá trình tôi học tập và nghiên cứu lĩnh vực Hóa học tính toán ở Khoa Hóa học. Cô cũng là người luôn động viên khi tôi gặp những khó khăn, căng thẳng trong cuộc sống cũng như trong nghiên cứu. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến GS. TS. Lâm Ngọc Thiềm, người thầy đã có những chia sẻ, động viên để giúp tôi có thêm động lực hoàn thành bản luận văn này. Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy giáo, cô giáo, cán bộ Khoa Hóa học, trường Đại học Khoa học Tự nhiên - ĐHQGHN đã truyền đạt những kinh nghiệm và góp ý rất quý báu trong suốt thời gian tôi học tập và nghiên cứu ở khoa. Cuối cùng, tôi xin trân trọng cảm ơn sự hỗ trợ của đề tài cấp Đại học Quốc gia Hà Nội, mã số QG.17.37 trong quá trình nghiên cứu. Hà Nội, ngày tháng năm 2017 Học viên Phạm Trọng Lâm
4. Danh mục hình Trang Hình 1 Cơ chế chung trong quá trình kích thích hình thành mạch máu của tế bào ung thư và vị trí tác động của thuốc lenvatinib ............... 15 Hình 2 Cấu trúc 3D của phức hợp VEGFR-2–lenvatinib. .................. 17 Hình 3 Nhiệt độ trong bước cân bằng NVT ................................. 33 Hình 4 Áp suất trong bước cân bằng NPT .................................. 34 Hình 5 Tương tác giữa lenvatinib (LEV) và protein trong cấu trúc X-Ray 36 Hình 6 Tương tác giữa lenvatinib (LEV) và protein trong cấu trúc đã bổ sung tham số trường lực.................................................... 38 Hình 7 Tương tác giữa lenvatinib (LEV) và protein trong cấu trúc đã cân bằng nhiệt độ và áp suất ............................................... 39 Hình 8 Tương tác giữa lenvatinib (LEV) và protein trong cấu trúc chiếm trọng số tồn tại lớn nhất trong 100 ns MD ................................ 40 Hình 9 Tương tác giữa LEV và protein trong cấu trúc chiếm trọng số tồn tại lớn nhất của 100 ns MD thể hiện bằng Pymol .................... 42 Hình 10 Số liên kết hidro giữa lenvatinib và protein theo thời gian ......... 43 Hình 11 RMSD mạch chính của protein trong 2 phức hợp với lenvatinib (3WZD) và sorafenib (3WZE)............................................. 44 Hình 12 RMSD của lenvatinib (LEV) và sorafenib (SOR) .................. 45
5. Hình 13 Root mean square fluctuation (RMSF) của các residue trong phức hợp 3WZD............................................................ 47 Hình 14 Root mean square fluctuation (RMSF) của các residue trong phức hợp 3WZE ............................................................ 48 Hình 15 Năng lượng tự do về liên kết trong phức hợp 3WZD và 3WZE, tính theo g_mmpbsa........................................................ 49 Hình 16 Năng lượng tự do về liên kết giữa ligand và protein trong 2 phức hợp 3WZD và 3WZE tính theo mô hình LIE ............................. 54 Hình 17 Chu trình nhiệt động lực học dùng để tính toán đóng góp entropy vào quá trình tạo phức hợp 3WZD và 3WZE ............................. 56 Hình 18 Năng lượng tự do về liên kết trong phức hợp 3WZD, 3WZE, và 4AGD, tính theo g_mmpbsa ............................................... 60 Hình 19 Sự hội tụ trong quá trình cực tiểu năng lượng ...................... 74 Hình 20 Sự dao động nhiệt độ trong cân bằng NVT ......................... 76 Hình 21 Sự dao động áp suất trong quá trình cân bằng NPT ................ 78 Hình 22 Sự dao động mật độ .................................................. 79 Hình 23 Sự thay đổi RMSD trong mô phỏng ................................ 81 Hình 24 Sự thay đổi Rg trong mô phỏng ..................................... 82
6. Danh mục bảng Trang Bảng 1 Tham số tương tác động học giữa VEGFR-2 và một số loại thuốc tươngtự..................................................................... 16 Bảng 2 Các thành phần năng lượng liên kết trong phức hợp 3WZD và 3WZE thu được từ mô phỏng MD kéo dài 100 ns ........................ 52 Bảng 3 Các thành phần năng lượng liên kết trong phức hợp 3WZD, 3WZE, và 4AGD thu được từ mô phỏng MD kéo dài 10 ns ............. 59
7. Danh mục kí hiệu và viết tắt 3WZD Phức hợp VEGFR-2–lenvatinib 3WZE Phức hợp VEGFR-2–sorafenib 4AGD Phức hợp VEGFR-2–sunitinib EM Energy Minimization FDA US Food and Drug Administration FEP Free energy perturbation LEV Lenvatinib LIE Linear Interaction Energy LINCS LINear Constraint Solver MD Molecular Dynamics MM Molecular Mechanics NPT Constatn number of particles, pressure and temperature ensemble NVT Constant number of particles, volume and temperature ensemble PBSA Poisson-Boltzmann Surface Area PDB Protein Data Bank RMSD Root Mean Square Deviation RMSF Root Mean Square Fluctuation SASA Solven accessible surface area SMD Steering Molecular Dynamics SOR Sorafenib SPC Simple Point Charge TI Thermodynamic Integration VEGFR-2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor type 2
8. Mục lục Trang MỞ ĐẦU 1 1 TỔNG QUAN 2 1.1 Tổng quan về Hóa học tính toán ........................................... 2 1.2 Mô phỏng động lực phân tử (Molecular Dynamic Simulations) ......... 5 1.3 Thuật toán mô phỏng động lực phân tử ................................... 7 1.3.1 Thuật toán toàn cục................................................ 7 1.3.2 Một số thuật toán tiêu biểu trong MD ............................ 8 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............................................. 14 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................... 19 2.2.1 Phương pháp thực hiện tính toán MD ............................ 19 2.2.2 Các bước chuẩn bị tệp đầu vào.................................... 20 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 32 3.1 Kết quả tính toán cân bằng nhiệt độ và áp suất ........................... 32 3.2 Các tương tác chủ yếu giữa lenvatinib và protein ......................... 35 3.3 Sự dao động của bộ khung protein và ligand ............................. 41 3.3.1 RMSD.............................................................. 41
9. 3.3.2 RMSF .............................................................. 46 3.4 Năng lượng tự do về liên kết chưa bao gồm đóng góp entropy........... 46 3.4.1 Mô hình MM-PBSA............................................... 46 3.4.2 Mô hình năng lượng tương tác bậc một - LIE .................... 53 3.5 Năng lượng tự do về liên kết đã bao gồm đóng góp entropy ............. 55 3.6 Năng lượng tự do về liên kết khi rút ngắn thời gian mô phỏng .......... 58 KẾT LUẬN 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO 64 TiếngViệt......................................................................... 64 TiếngAnh......................................................................... 65 Phụ lục A Các bước mô phỏng theo MD 68 A.1 Tổ chức thư mục ............................................................ 69 A.2 Xây dựng hệ mô phỏng .................................................... 70 A.2.1 Protein.............................................................. 70 A.2.2 Ligand .............................................................. 70 A.2.3 Phức hợp protein-ligand ........................................... 71 A.2.4 Định nghĩa ô mạng đơn vị và thêm dung môi .................... 71 A.2.5 Thêm ion ........................................................... 72 A.3 Cực tiểu năng lượng - EM ................................................. 73 A.3.1 Cân bằng ........................................................... 74 A.3.2 Cân bằng NVT..................................................... 76 A.3.3 Cân bằng NPT ..................................................... 77 A.4 Thực hiện tính toán MD ................................................... 79 A.5 Thực hiện phân tích kết quả ............................................... 80 A.5.1 Liên kết hidro giữa protein-ligand ................................ 80 A.5.2 Năng lượng tương tác van der Waals và tĩnh điện................ 80
10. A.5.3 RMSD.............................................................. 81 A.5.4 Bán kính hồi chuyển - Radius of gyration Rg .................... 81 Phụ lục B Một số vấn đề còn tồn tại trong quá trình thực hiện nghiên cứu 83 Phụ lục C Một số kinh nghiệm trong quá trình thực hiện đề tài 85 Phụ lục D Một số mã nguồn sử dụng khi phân tích kết quả và vẽ đồ thị 86 D.1 Chuyển file PS sang PNG.................................................. 86 D.2 Mã nguồn cho Hình 3 ...................................................... 87 D.3 Mã nguồn cho Hình 4 ...................................................... 89 D.4 Mã nguồn cho Hình 11..................................................... 91 D.5 Mã nguồn cho Hình 12..................................................... 93 D.6 Mã nguồn cho Hình 13..................................................... 95 D.7 Mã nguồn cho Hình 14..................................................... 97 D.8 Mã nguồn cho Hình 15..................................................... 99 D.9 Mã nguồn cho Hình 16..................................................... 101 D.10 Mã nguồn cho Hình 18..................................................... 103