Luận văn Tổng hợp và hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất dị vòng Dibenzo-1,7-dioxa- 4,11-diazacyclotetradecine

Nội dung tài liệu: Luận văn Tổng hợp và hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất dị vòng Dibenzo-1,7-dioxa- 4,11-diazacyclotetradecine

1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- Nguyễn Tiến Đạt TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC DẪN XUẤT DỊ VÒNG DIBENZO-1,7-DIOXA- 4,11-DIAZACYCLOTETRADECINE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2020
2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- Nguyễn Tiến Đạt TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC DẪN XUẤT DỊ VÒNG DIBENZO-1,7-DIOXA- 4,11-DIAZACYCLOTETRADECINE Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 8440112.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Lê Tuấn Anh Hà Nội – Năm 2020
3. LỜI CẢM ƠN Luận văn thạc sĩ này được thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa học Hữu cơ 2 – Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. Để có được những kết quả này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS. TS. Lê Tuấn Anh và PGS.TS. Trần Thị Thanh Vân, người đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành bài báo cáo Nghiên cứu khoa học của mình. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn các thầy cô giáo trong bộ môn Hóa Hữu cơ - khoa Hóa học - trường Đại học Khoa học Tự Nhiên đã truyền đạt và trang bị kiến thức cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Cuối cùng tôi muốn gửi lời cảm ơn tới các bạn trong nhóm phòng Hóa Hữu Cơ 2, những người luôn nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình thực nghiệm. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2020. Học viên Nguyễn Tiến Đạt
4. MỤC LỤC MỞ ĐẦU ............................................................................................................ 1 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN .............................................................................. 2 1.1 Khái niệm chung ......................................................................................... 2 1.1.1 Crown ethers ........................................................................................ 2 1.1.2 Một số phương pháp căn bản tổng hợp crown ethers............................. 3 1.1.3 Azacrown ether ..................................................................................... 4 1.1.4 Crownophane ....................................................................................... 6 1.1.5 Podand .................................................................................................. 9 1.1.6 Thiapodands ....................................................................................... 10 1.2 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân.................................................................. 11 1.2.1 Khái niệm chung ................................................................................ 11 1.2.2 Các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân .................................................... 13 1.3 Sơ lược hóa học piperidone và một số dẫn xuất ......................................... 16 1.3.1 Piperidone .......................................................................................... 16 1.3.2 Một số dẫn xuất piperidone ................................................................. 16 1.4 Hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất diazacrown ether ......................... 20 CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM ..................................................................... 23 2.1 Tổng hợp dẫn xuất 1,5-dioxa-3-azapentane (3) ......................................... 25 2.2 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-phenoxy)-3-azapentane (5) ............................ 25 2.3 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-azapentane (7) ...................... 26 2.4 Tổng hợp 1,5- bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10) .......................... 27 2.5 Tổng hợp 11-tosyl-22,24-diphenyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (12a) ............. 28 2.6 Tổng hợp ethyl-23-oxo-11-tosyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.3.1.02,7.015,20 ] pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-22-carboxylate (12b) .............................................................................................................. 29 2.7 Tổng hợp 11-tosyl-22-methyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.3.1.02,7.015,20] pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (12c)........ 30 2.8 Tổng hợp 11-tosyl-22-phenyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo [19.3.1.02,7.015,20] pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (12d) ....... 31
5. 2.9 Tổng hợp 15-tosyl-30,32-diphenyl-12,18-dioxa-15,33-diazahexacylo- [27.3.1.02,11.03,8.022,27]-tritriaconta-2,4,6,8,10,19(20),21,23,25,27-31-one (13a)............................................................................................................... 32 2.10 Tổng hợp ethyl 31-oxo-15-tosyl -12,18-dioxa-15,33-diazahexacylo- [27.3.1.02,11.03,8.022,27]-tritriaconta-2,4,6,8,10,19(20),21,23,25,27-decaen- 30- carboxylate (13b) ..................................................................................... 33 2.11 Tổng hợp 23,25-diphenyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-24-one (14a)............................................................ 34 2.12 Tổng hợp 23-methyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-24-one (14b) ........................................................... 35 2.13 Tổng hợp 23-phenyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-24-one (14c)............................................................ 36 2.14 Tổng hợp 23-isopropyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)- dibenzenacyclodecaphan-24-one (14d2.) ........................................................ 37 2.2 Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào trên một số dòng tế bào ung thư .......... 38 CHƯƠNG III. THẢO LUẬN KẾT QUẢ ....................................................... 40 3.1 Tổng hợp các dẫn xuất podand – tiền chất quan trọng trong tổng hợp các crown ether mới. ............................................................................................ 42 3.2 Tổng hợp các dẫn xuất diazacrown ether trong điều kiện phản ứng đa tác nhân Soldatenkov ........................................................................................... 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................... 64 DANH MỤC PHỔ ........................................................................................... 68
6. DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Các phương pháp cơ bản tổng hợp crown ether .............................................. 4 Sơ đồ 1.2 Một trong số các con đường tổng hợp azacrown ether .................................... 5 Sơ đồ 1.3 Quy trình điều chế Fe3O4 SiO2 / aza-Crown ete-Cu (ІІ) .................................. 6 Sơ đồ 1.4 Phản ứng thế nucleophile, tổng hợp crownophane .......................................... 8 Sơ đồ 1.5 Phản ứng rearrangement, tổng hợp crownophane ........................................... 8 Sơ đồ 1.6 Phản ứng ghép cặp, tổng hợp crownophane ................................................... 9 Sơ đồ 1.7 Sơ đồ tổng quát phản ứng Hantzsch ............................................................. 13 Sơ đồ 1.8 Tổng hợp quang hóa của Hantzsch 1,4-dihydropyridines. ............................ 13 Sơ đồ 1.9 Phản ứng Petrenko-Kritschenko ................................................................... 14 Sơ đồ 1.10 Phản ứng Passerini ..................................................................................... 14 Sơ đồ 1.11 Tổng hợp các dẫn xuất norstatine mới. ....................................................... 15 Sơ đồ 1.12 Phản ứng Ugi ............................................................................................. 15 Sơ đồ 1.13 Phản ứng Ugi trong quá trình tổng hợp Ecteinascidin 743. ......................... 16 Sơ đồ 1.14 Con đường tổng hợp Fetanyl ...................................................................... 17 Sơ đồ 1.15 Sự chuyển hóa 1,3- Dimethi- 4- piperidone tạo thành prodin ...................... 18 Sơ đồ 1.16 Phản ứng tổng hợp promedol từ 1,2,3- Trimethyl- 4-piperidone ................. 19 Sơ đồ 1.17 Phản ứng tổng hợp 2-(4-methylphenyl)-3-methyl-6-(4-chlorophenyl)- piperidin-4-one ............................................................................................................ 20 Sơ đồ 1.18 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân tổng hợp các dẫn xuất crown ether ............ 20 Sơ đồ 2.1 Tổng hợp dẫn xuất 1,5-dioxa-3-azapentane (3) ............................................ 25 Sơ đồ 2.2 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-phenoxy)-3-azapentane (5) ............................... 25 Sơ đồ 2.3 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-azapentane (7) ....................... 26 Sơ đồ 2.4 Tổng hợp 1,5- bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10)............................. 27 Sơ đồ 2.5 Tổng hợp dibenzodiazacrown ether (12a) ................................................... 28 Sơ đồ 2.6 Tổng hợp diazacrown ether (12b) ............................................................... 29 Sơ đồ 2.7 Tổng hợp diaza crown ether (12c) ............................................................... 30 Sơ đồ 2.8 Tổng hợp diazacrown ether (12d) ............................................................... 31 Sơ đồ 2.9 Tổng hợp diazacrown ether (13a) ............................................................... 32 Sơ đồ 2.10 Tổng hợp diazacrown ether (13b) ............................................................. 33 Sơ đồ 2.11 Tổng hợp diazarown ether (14a) ............................................................... 34 Sơ đồ 2.12 Tổng hợp diazacrown (14b) ...................................................................... 35 Sơ đồ 2.13 Tổng hợp diazacrown ether (14c) .............................................................. 35 Sơ đồ 2.14 Tổng hợp diazacrown ether (14d) ............................................................. 36 Sơ đồ 3.1 Con đường tổng hợp tiền chất podand (5) (7) ............................................... 42 Sơ đồ 3.2 Cơ chế tạo thành hợp chất trung gian 1,5-dioxa-3-azapentane ...................... 43 Sơ đồ 3.3 Cơ chế tạo thành các tiền chất podand (5) (7) ............................................... 44 Sơ đồ 3.4 Sơ đồ tổng hợp podand (10) ......................................................................... 44 Sơ đồ 3.5 Cơ chế SNAr phản ứng tạo thành tiền chất podand (10) ............................... 45 Sơ đồ 3.6 Tổng hợp các dẫn xuất crown ether (12) (13) từ các tiền chất podand (5) (7) 47 Sơ đồ 3.7 Tổng hợp các dẫn xuất crown ether (14) ...................................................... 51 Sơ đồ 3.8 Cơ chế phản ứng tổng hợp các dẫn xuất crown ether .................................... 53
7. DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Kết quả thí nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ....................................... 21 Bảng 1.2 Giá trị IC50 của 4 mẫu dương tính qua thử sơ bộ ................................. 21 Bảng 3.1 Đặc trưng các vùng chuyển dịch proton trên phổ 1H NMR của dẫn xuất crown ether (12) (13) ......................................................................................... 49 Bảng 3.2 Đặc trưng hóa lý của các dẫn xuất crown ether (12) (13) .................... 51 Bảng 3.3 Liên kết Hydro của hợp chất 12a ........................................................ 53 Bảng 3.4 Đặc trưng các vùng chuyển dịch proton trên phổ 1H NMR của dẫn xuất crown ether (14) ................................................................................................ 55 Bảng 3.5 Đặc trưng hóa lý của các dẫn xuất crown ether (14) ............................ 56 Bảng 3.6 Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất tổng hợp được .................................................................................................................. 59 Bảng 3.7 Kết quả IC50 test ................................................................................. 60
8. DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1. Ví dụ về crown ether ............................................................................ 2 Hình 1.2. Ví dụ về azacrown ether ....................................................................... 5 Hình 1.3. Crownopyridinophanes ........................................................................ 8 Hình 1.4. Ví dụ về các podand ............................................................................. 9 Hình 1.5. Cấu trúc X- Ray của europium(III) podand ........................................ 10 Hình 1.6. Hằng số liên kết log K của cation K+ với các crown ether và podand . 10 Hình 1.7. Một số ví dụ về Thiapodand ............................................................... 11 Hình 1.8. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân và phản ứng từng bước thông thường 12 Hình 3.1. Phổ 1H NMR của podand (5) ............................................................. 43 Hình 3.2. Phổ 1H NMR của podand (5) ............................................................. 44 Hình 3.3 Cấu tạo phân tử của hợp chất 12a........................................................ 46 Hình 3.4 Liên hết hydro và cấu tạo của dimer hợp chất 12a ............................... 47
9. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide FL Ung thư tử cung Hep-G2 Ung thư gan IR Phổ hồng ngoại MCF7 Ung thư vú MCRs Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân HRMS Phổ khối lượng hiệu năng cao Rf Hệ số lưu THF Tetrahydrofuran TLC Sắc kí lớp mỏng TMS Tetramethylsilane o T nc Nhiệt độ nóng chảy TsCl 4-Toluenesulfonyl chloride RD Ung thư cơ vân tim PC3 Ung thư tuyến tiền liệt Lu1 Ung thư phổi
10. MỞ ĐẦU Trong những năm gần đây, các nghiên cứu về hợp chất crown ether đã thu hút được sự quan tâm chú ý của các nhà hóa học, vật lý kỹ thuật,.... Các kết quả nghiên cứu bước đầu cho thấy các hợp chất crown ether chứa đồng thời các tiểu dị vòng có nitrogen như: piperidone, pyridine, triazine,... có khả năng thể hiện hoạt tính gây độc tế bào tốt trên các dòng tế bào ung thư như: dòng ung thư gan Hep- G2, ung thư phổi LU1, ung thư cơ vân tim RD, ung thư biểu mô vú MCF-7, ung thư cổ tử cung FL, ung thư tiền liệt tuyến PC3, Trong hóa học tổng hợp, phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCRs) được áp dụng rất phổ biến bởi những ưu điểm của chúng như dễ dàng thực hiện, hiệu suất phản ứng cao hay có thể áp dụng linh hoạt cho tổng hợp đa dạng các dẫn xuất. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân rất hữu ích đối với tổng hợp các dị vòng, là công cụ quan trọng đối với tổng hợp và phát triển thuốc. Chúng dần đóng vai trò quan trọng đối với hóa học tổ hợp, là công cụ mạnh góp phần tạo ra sự đa dạng các hợp chất hóa học. Chính vì vậy, việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất azacrown ether mới- chứa dị vòng nitrogen được rất nhiều các nhà nghiên cứu khoa học trên thế giới quan tâm. Chúng tôi đã áp dụng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân vào tổng hợp các hợp chất mới có chưa vòng azacrown ether và dị vòng piperidone với mong muốn thu được sản phẩm có hoạt tính sinh học cao. Với những cơ sở nhận định trên, chúng tôi lựa chọn đề tài luận văn thạc sĩ là “Tổng hợp và hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất dị vòng dibenzo-1,7- dioxa- 4,11-diazacyclotetradecine” với mục tiêu nghiên cứu phương pháp tổng hợp mới và khảo sát hoạt tính sinh học của sản phẩm thu được 1