Luận văn Tổng hợp các dẫn xuất Betapeptidomimetic

Nội dung tài liệu: Luận văn Tổng hợp các dẫn xuất Betapeptidomimetic

1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ------------ Phùng Phan Huyền Quyên TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BETA- PEPTIDOMIMETIC LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
2. Hà Nội - 2019 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ------------ Phùng Phan Huyền Quyên TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BETA- PEPTIDOMIMETIC Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 8440112.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. Mạc Đình Hùng
3. Hà Nội - 2019
4. LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Mạc Đình Hùng đã tin tưởng giao đề tài và tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, tập thể thầy cô giáo khoa Hóa trường Đại học Khoa học Tự nhiên – ĐHQGHN và các cô chú kĩ thuật viên đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành tốt luận văn. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, đồng nghiệp và các bạn sinh viên ở phòng thí nghiệm Hóa dược đã động viên, ủng hộ trong suốt thời gian nghiên cứu vừa qua. Hà Nội, ngày 19 tháng 11 năm 2019 Học viên Phùng Phan Huyền Quyên 1.1.1. MỤC LỤ
5. MỞ ĐẦU..................................................................................................................1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN...................................................................................3 1.1. Peptide............................................................................................................3 1.1.1. Danh pháp và đồng phân.........................................................................3 1.1.2. Phương pháp điều chế peptide phổ biến..................................................4 1.1.3. Phương pháp điều chế peptide của Merrifield.........................................5 1.1.4. Phương pháp điều chế peptide của Bergman...........................................5 1.1.5. Phương pháp điều chế peptide của Scheechan.........................................6 1.1.6. Cấu trúc phân tử và tính chất vật lý.........................................................6 1.1.7. Tính chất hóa học.....................................................................................6 1.2. Protein............................................................................................................7 1.2.1. Phân loại protein......................................................................................7 1.2.2. Cấu trúc phân tử protein..........................................................................8 1.2.3. Thuyết về cấu trúc của protein.................................................................8 1.3. Peptidomimetic.............................................................................................10 1.3.1. Khái niệm peptidomimetic.....................................................................10 1.3.2. Phân loại peptidomimetic.......................................................................11 1.3.3. Nguyên tắc tổng hợp peptidomimetic....................................................12 1.3.4. Phương pháp thiết kế peptidomimetic...................................................14 1.3.5. Ứng dụng peptidomimetic.....................................................................18 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............21 2.1. Đối tượng và mục đích nghiên cứu...............................................................21 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................21 2.1.2. Mục đích nghiên cứu.............................................................................21 2.2. Dụng cụ và hóa chất.....................................................................................21 2.2.1. Dụng cụ.................................................................................................21 2.2.2. Hóa chất.................................................................................................21 2.3. Phương pháp nghiên cứu..............................................................................22 2.3.1. Khử carboxyl thành alcohol...................................................................22
6. 2.3.2. Chuyển hóa nhóm amino thành carbamate (urethane)...........................22 2.3.3. Chuyển hóa nhóm OH thành dẫn xuất iodua bằng phản ứng Appel.......24 2.3.4. Thế dẫn xuất halogenua bằng xianua.....................................................24 2.3.5. Tổng hợp β-amino acid từ α-amino acid................................................26 2.3.6. Tổng hợp các mảnh peptide...................................................................26 2.4. Sắc kí............................................................................................................29 2.4.1. Định nghĩa.............................................................................................29 2.4.2. Phân loại................................................................................................29 2.4.3. Sắc kí cột...............................................................................................30 2.4.4. Sắc ký bản mỏng....................................................................................31 2.5. Phương pháp vật lý hiện đại xác định cấu trúc phân tử.................................32 2.5.1. Phân tích cấu trúc hợp bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR).........33 2.5.2. Phổ proton 1H-NMR..............................................................................33 2.5.3. Phổ 13C-NMR.........................................................................................33 2.5.4. Phổ HSQC (Heteronuclear Single Quantum Coherence).......................34 2.5.5. Phổ HMBC (Heteronuclear Multiple Bond Correlation).......................34 2.5.6. Phổ COSY (Correlation spectroscopy)..................................................34 2.5.7. Phổ NOESY (Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy)...........34 2.6. Điều kiện thực nghiệm..................................................................................34 2.6.1. Tổng hợp β-amino alcohol.....................................................................35 2.6.2. Bảo vệ nhóm amino của β-amino alcohol..............................................35 2.6.3. Tổng hợp dẫn xuất iodua từ β-amino alcohol........................................36 2.6.4. Tổng hợp dẫn xuất nitrile từ dẫn xuất iodine.........................................36 2.6.5. Thủy phân các dẫn xuất nitrile...............................................................36 2.7. Tổng hợp beta-peptidomimetic.....................................................................37 2.7.1. Tổng hợp beta-dipeptidomimetic...........................................................37 2.7.2. Tổng hợp beta-tripeptidomimetic...........................................................37 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN........................................................38 3.1. Tổng hợp dẫn xuất este của β-amino alcohol................................................38 3.2. Tổng hợp beta-peptidomimetic.....................................................................43
7. 3.2.1. Tổng hợp beta-dipeptidomimetic...........................................................43 3.2.2. Tổng hợp beta-tripeptidomimetic...........................................................46 KẾT LUẬN............................................................................................................48 TÀI LIỆU THAM KHẢO.....................................................................................49 PHỤ LỤC...............................................................................................................54
8. DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ BẢNG A-Danh mục hình vẽ Hình 1.1: Cấu trúc phân tử Oxytocin.........................................................................3 Hình 1.2:Cấu trúc phân tử Bradykinin.......................................................................4 Hình 1.3: Sơ đồ tổng hợp dipeptide theo bằng phương pháp phổ biến......................4 Hình 1.4: Sơ đồ tổng hợp polypeptide theo phương pháp Merrifield........................5 Hình 1.5: Cấu trúc xoắn α..........................................................................................9 Hình 1.6: Cấu trúc gấp β..........................................................................................10 Hình 1.7: Một peptidomimetic loại I.......................................................................11 Hình 1.8: (A) Cấu trúc Hormone giải phóng Thyrotropin.......................................12 Hình 1.9: Các nguyên tắc tổng hợp peptidomimetic................................................13 Hình 1.10: Một số α-aminocycloalkane carboxylic acid..........................................14 Hình 1.11: 5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxylic acid (Dtc) trong Angiotensin II. 14 Hình 1.12: Một số kiểu đóng vòng trong peptide....................................................15 Hình 1.13: Sự bắt chước cấu trúc xoắn α.................................................................16 Hình 1.14: Sự bắt chước gấp β................................................................................17 Hình 1.15: Sự bắt chước gấp vòng ngược β (β-turn)...............................................18 Hình 1.16: Peptidomimetic ức chế chuyển hóa angiotensin ACE............................19 Hình 1.17: Peptidomimetic ức chế thrombin...........................................................20 Hình 2.1: Sơ đồ chung để khử nhóm carboxyl thành nhóm OH (Alcohol)..............22 Hình 2.2: Sơ đồ tổng hợp β-amino acid từ α-amino acid.........................................26 Hình 2.3: Sơ đồ hình thành liên kết peptide khi sử dụng tác nhân DCC..................27 Hình 2.4: Cơ chế phản ứng giữa HOBt và sản phẩm trung gian khi sử dụng DCC. 29 Hình 2.5: Các bước tiến hành sắc ký cột.................................................................31
9. Hình 2.6: Cách chuẩn bị một bản mỏng trong TLC.................................................31 Hình 2.7: Các bước tiến hành sắc ký lớp mỏng.......................................................32 Hình 3.1. Sơ đồ tổng hợp ester của β-amino alcohol từ α-amino acid.....................38 Hình 3.2: Sơ đồ tổng hợp beta-dipeptidomimetic....................................................44 Hình 3.3: Sơ đồ tổng hợp beta-dipeptidomimetic....................................................46 B-Danh mục bảng Bảng 2.1: Tác nhân và điều kiện phản ứng bảo vệ nhóm amino dưới dạng tert- butoxycarbamate.....................................................................................................23 Bảng 2.2: Tác nhân và điều kiện phản ứng phân cắt nhóm bảo vệ tert- butoxycarbamate của nhóm amino..........................................................................23 Bảng 2.3: Tác nhân và điều kiện phản ứng bảo vệ nhóm amino dưới dạng benzyloxycarbamate................................................................................................23 Bảng 2.4: Tác nhân và điều kiện phản ứng phân cắt nhóm bảo vệ Cbz...................23 Bảng 3.1: Hiệu suất tổng hợp dẫn xuất ester của β-amino acid...............................39 Bảng 3.2: Dữ liệu phổ các dẫn xuất 2a-c.................................................................39 Bảng 3.3: Dữ liệu phổ các dẫn xuất 3a-e.................................................................40 Bảng 3.4: Dữ liệu phổ các dẫn xuất 4a-e.................................................................41 Bảng 3.5: Dữ liệu phổ dẫn xuất 5a-e.......................................................................42 Bảng 3.6: Dữ liệu phổ các dẫn xuất 6a-e.................................................................43 Bảng 3.7: Công thức dẫn xuất beta-dipeptidomimetic.............................................44 Bảng 3.8: Dữ liệu phổ của beta-dipeptidomimetic..................................................45 Bảng 3.9: Các dẫn xuất beta-tripeptidomimetic dự kiến sẽ tổng hợp.......................47 Bảng 3.10: Dữ liệu phổ hợp chất 14........................................................................48
10. DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Cbz : Carboxybenzyl DCC : N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide DCM : Dichloromethane DMAP : 4-Dimethylaminopyridine DMF : Dimethylformamide DMSO : Dimethyl sulfoxide EDCI : 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide HOBt : Hydroxybenzotriazole NMR : Nuclear magnetic resonance THF : Tetrahydrofuran TLC : Thin-layer chromatography