Luận văn Tổng hợp Biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki

Nội dung tài liệu: Luận văn Tổng hợp Biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki

1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- ĐỖ HẠNH DŨNG TỔNG HỢP BIARYL-CHROMENE MỚI BẰNG PHẢN ỨNG SUZUKI LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2016
2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- ĐỖ HẠNH DŨNG TỔNG HỢP BIARYL-CHROMENE MỚI BẰNG PHẢN ỨNG SUZUKI Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. Mạc Đình Hùng Hà Nội – Năm 2016
3. Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki LỜI CẢM ƠN Sau một thời gian học tập, nghiên cứu và làm việc tại phòng thí nghiệm Hóa dược, Bộ môn Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội, em đã hoàn thành bản khóa luận này. Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS Mạc Đình Hùng, người đã trực tiếp giao đề tài và tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này. Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong phòng thí nghiệm Hóa dược đã tận tình giúp đỡ tạo điều kiện cho em trong thời gian làm khóa luận. Cuối cùng em xin cảm ơn các các bạn trong phòng thí nghiệm Hóa dược đã động viên, giúp đỡ em trong suốt thời gian làm thí nghiệm. Hà Nội, tháng 12 năm 2016 Học viên Đỗ Hạnh Dũng
4. Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki MỤC LỤC MỞ ĐẦU................................................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................................ 4 1.1. Hoạt tính sinh học của 2H-chromene trong tự nhiên ......................................... 4 1.2. Các dẫn xuất 2H-chromene được tổng hợp......................................................... 6 1.3. Các con đường tổng hợp 2H-chromene............................................................... 6 1.4. Tính chất vật lí của các dẫn xuất 2H-chromene ............................................... 13 1.5. Tính chất hóa học của các dẫn xuất 2H-chromene .......................................... 14 1.6. Ứng dụng của 2H-chromene - mục đích nghiên cứu ....................................... 16 CHƢƠNG II: THỰC NGHIỆM ....................................................................................... 17 2.1. Các chất phản ứng và phương pháp ......................................................................... 17 2.2. Con dường tổng hợp chung....................................................................................... 17 2.3. Tổng hợp 4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde và các dẫn xuất ............... 18 2.4. Tổng hợp β-nitrostyrene và dẫn xuất ....................................................................... 22 2.5. Tổng hợp 3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene và dẫn xuất................................... 24 CHƢƠNG III: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................................................................. 42 3.1. Tổng hợp 4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde ........................................... 42 3.2. Tổng hợp -nitrostyren và các dẫn xuất .................................................................. 47 3.3. Tổng hợp 3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene ........................................................ 49 KẾT LUẬN ............................................................................................................................ 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................................. 74
5. Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki DANH MỤC HÌNH Hình 1: Pichromene Hình 2: Một dẫn xuất pichromene mới – DHM25 Hình 3: Cấu trúc của DHM25 trong túi ATP Hình 4: Precocene I và II Hình 5: Một vài dẫn xuất tự nhiên của chromene Hình 6: Một vài dẫn xuất 2H-chromene với hoạt tính sinh học đặc biệt Hình 7: Các dẫn xuất 2H-chromene được tổng hợp Hình 8: X-ray của hợp chất 6-(4-chlorophenyl)-3-nitro-2-phenyl-2H-chromene
6. Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Tổng hợp 4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbaldehyde và các dẫn xuất Bảng 2: Tổng hợp -nitrostyren và các dẫn xuất Bảng 3: Khảo sát xúc tác cho phản ứng ngưng tụ Bảng 4: Tỉ lệ hỗn hợp xúc tác cho phản ứng ngưng tụ Bảng 5: Tổng hợp 3-nitro-2,6-dipheny-2H-chromene và các dẫn xuất
7. Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki DANH MỤC VIẾT TẮT EWG: electron withdrawing group DMF: dimethylformamide DMSO: dimethyl sulfoxide MS: mass spectroscopy NMR: nuclear magnetic resonance TLC: thin-layer chromatography TMG: 1,1,3,3-tetramethyl guanidine
8. Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki MỞ ĐẦU Trong những năm gần đây, ung thư trở thành một vấn đề nghiêm trọng ở nhiều quốc gia bởi vì sự gia tăng nhanh chóng về số lượng ca nhiễm mới và số người chết vì căn bệnh này. Hiện nay, thế giới đã phát hiện ra rất nhiều loại ung thư với các triệu trứng, cách chẩn đoán cũng như phác đồ điều trị rất khác nhau. Đặc biệt, theo tổ chức y tế thế giới WHO, ung thư vú là một trong những căn bệnh ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới. Năm 2012, đã ghi nhận gần 1.7 triệu ca mới (chiếm khoảng 12% trong tổng số các ca ung thư mới và khoảng 25% trong các bệnh ung thư ở phụ nữ và có khoảng 522.000 phụ nữ đã chết vì căn bệnh này [1]. Căn bệnh ung thư này có thể xảy ra ở cả nam và nữ, tuy nhiên số lượng nam giới mắc phải là rất hiếm. Ung thư vú hay các bệnh ung thư khác xảy ra khi các tế bào mất khả năng điều khiển sự phân chia tế bào và sự tự chết theo chương trình. Thông thường trước khi quá trình tự chết của tế bào diễn ra, các tế bào thường được bảo vệ bởi con đường tín hiệu PI3K/AKT. PTEN protein đóng vai trò chính trong việc tắt con đường tín hiệu PI3K/AKT khi các tế bào sẵn sàng cho chương trình tự chết. Tuy nhiên trong một vài trường hợp, gen của các PTEN protein bị đột biến, vì vậy quá trình tự chết không thể diễn ra. Do đó, các tế bào tiếp tục lớn lên và phân chia không ngừng, cuối cùng tạo nên các cục bướu được gọi là khối u [2]. Bởi vì những ảnh hưởng nghiêm trọng của ung thư lên sức khỏe của con người, nó đã trở thành nỗi ám ảnh không chỉ với những người bệnh, với gia đình của họ mà còn với toàn xã hội. Chính vì vậy, việc tìm ra một loại thuốc chống ung thư không chỉ có hiệu quả cao, an toàn, mà giá cả hợp lí thì thu hút được rất nhiều sự quan tâm của các nhà nghiên cứu. Từ xa xưa, các sản phẩm đến từ tự nhiên luôn là nguồn nguyên liệu dồi dào cho y học, trong đó có hợp chất 2H-chromene (cũng được biết đến như benzopyran), được tìm thấy trong nhiều loại thực vật, tảo và một số hợp chất được tổng hợp dựa trên khung 2H-chromene cơ bản có khả năng ngăn chặn các bệnh ung thư, chống viêm, kháng khuẩn, chống HIV [3-5]. 1
9. Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki Từ những hoạt tính sinh học của hợp chất 2H-chromene trong tự nhiên cũng như tổng hợp được đưa ra trên đây thì việc tổng hợp các dẫn xuất chromene đã được đầu tư ngiên cứu trong những năm gần đây. Năm 2011, một hợp chất mới được gọi là pichromene (S141161) (Hình 1) đã được giới thiệu trong việc chữ trị bệnh ung thư máu [6]. Hình 1: Pichromene Hợp chất này đưa ra một ái lực yếu với PI3K với IC50 chỉ khoảng 10-50μM [6], tuy nhiên nó có thể được phát triển như là một loại thuốc điều trị ung thư máu. Vào năm 2015, khoảng 4 năm sau, từ khung pichromene trên, một nhóm các nhà khoa học đã tổng hợp được một dẫn xuất pichromene mới (DHM25) (Hình 2) có khả năng chống lại dòng tế bào ung thư vú, hơn nữa khả năng ức chế của nó với PI3K ( với IC50 = 0.376 μM) tăng lên khoảng 100 lần so với pichromene (S14161) [7]. Hình 2: Một dẫn xuất pichromene mới – DHM25 Một vài giả thuyết được đưa ra để có thể hiểu rõ hơn về những tương tác giữa DHM25 và túi ATP - cái mà có tương quan cao đối với sự di truyền của các thành viên trong gia đình PI3K. Cấu trúc của DHM25 bên trong túi ATP được mô phỏng trong (Hình 3) [7]. 2
10. Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki Hình 3: Cấu trúc của DHM25 trong túi ATP Bên trong túi ATP, DHM25 tương tác với các amino axit của P-loop như là Ileu2237, Trp2239 và Val2240. Bên cạnh đó nhóm NO2, một nhóm hút electron mạnh đã làm tăng tính electronphin của cacbon ở vị trí C4 (cacbon này đóng vai trò như một Michael acceptor). Do đó carbon này dễ dàng tạo một liên kết cộng hóa trị với nguyên tử Nitơ của lysine ở vị trí 2187 (Hình 3b). Những giả thuyết này một phần đã giải thích vì sao DHM25 có khả năng tương tác cao hơn pichromene (S14161). Vì vậy, trong nghiên cứu này của chúng tôi, từ khung cơ bản của DHM25 hợp chất mới 3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene và các dẫn xuất của nó đã được tổng hợp bằng việc cộng thêm vòng thơm (có các nhóm thế khác nhau) ở vị trí cacbon số 6 bằng việc sử dụng phản ứng Suzuki-Miyaura như một con đường hiệu quả cho việc tổng hợp các hợp chất đa vòng mong muốn. Với hi vọng sẽ có thêm nhiều tương tác giữa các hợp chất mới và túi ATP như liên kết - , liên kết hydro, liên kết halogen được tạo thành, nhờ đó mà hoạt tính sinh học của các hợp chất này sẽ cao hơn. Với mục đích chính tìm ra con đường tổng hợp 3-nitro-2,6-diphenyl-2H-chromene tốt với một chi phí phù hợp chúng tôi đã triển khai đề tài “Tổng hợp các biaryl-chromene mới bằng phản ứng Suzuki” 3