Luận văn Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất [γ-(aryl)pyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophane

Nội dung tài liệu: Luận văn Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất [γ-(aryl)pyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophane

1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT [γ-(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2019
2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------------- NGUYỄN THỊ THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT [γ-(ARYL)PYRIDINO]DIBENZO-27,28-DIAZACROWNOPHANE Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 8440112.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Lê Tuấn Anh PGS.TS Trần Thị Thanh Vân Hà Nội – Năm 2019
3. LỜI CẢM ƠN Luận văn thạc sĩ này được thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa học Hữu cơ 2 – Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn cán bộ hướng dẫn PGS. TS. Lê Tuấn Anh, PGS. TS. Trần Thị Thanh Vân, người thầy, người cô đã giao để tài, tận tình hướng dẫn, truyền đạt nhiều kinh nghiệm quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn các thầy cô giáo trong bộ môn Hóa Hữu cơ - khoa Hóa học – trường Đại học Khoa học Tự Nhiên đã truyền đạt và trang bị kiến thức cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám ơn tới gia đình và các bạn sinh viên phòng Hóa học Hữu cơ 2 đã luôn kề bên giúp đỡ, chia sẻ với tôi trong thời gian hoàn thành luận văn. Nghiên cứu này được tài trợ bởi Đại học Quốc gia Hà Nội trong đề tài mã số QG.18.17. Hà Nội, ngày tháng năm 2019. Học viên Nguyễn Thị Thanh Huyền
4. MỤC LỤC MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN ..................................................................................... 2 1.1 Khái niệm chung ................................................................................................ 2 1.1.1 Crown ether ................................................................................................. 2 1.1.2 Azacrown ether ............................................................................................ 3 1.1.3 Crownophane ............................................................................................... 3 1.1.4 Hợp chất pyridinoazacrown ether ............................................................... 4 1.2 Một số các dị vòng azacrown ether khác ........................................................... 9 1.3 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân ........................................................................ 13 CHƯƠNG 2 - THỰC NGHIỆM ............................................................................... 16 2.1 Tổng hợp dẫn xuất podand – làm tiền chất cho phản ứng ngưng tụ đa tác nhân ............................................................................................................................... 17 2.1.1 Tổng hợp 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (2) .17 2.1.2 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4) .......... 18 2.1.3 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6) ........ 19 2.2 Tổng hợp các chất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane ............... 19 2.2.1 Tổng hợp chất [-(4-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiaza-crownophane (8a) ...................................................................................................................... 19 2.2.2 Tổng hợp [-(2-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiaza-crownophane (8b) ............................................................................................................................ 20 2.2.3 Tổng hợp [γ-(3-nitrophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8c) .... 21 2.2.4 Tổng hợp [-(4-methylphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8d) . 22 2.2.5 Tổng hợp [-(3-bromophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8e).. 23
5. 2.2.6 Tổng hợp [(γ-thienylphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8f) ..... 24 2.2.7 Tổng hợp pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhân 3,5-diphenyl-4- piperidone (10a) ................................................................................................. 25 2.2.8 Tổng hợp pyridinodibenzodiazacrownophane chứa nhân γ-piperidone (10b) ................................................................................................................... 26 2.3 Khảo sát hoạt tính trên một vài dòng tế bào ung thư ....................................... 27 2.3.1 Các dòng tế bào được đánh giá hoạt tính gây độc tế bào .......................... 27 2.3.2 Môi trường nuôi các dòng tế bào ung thư ................................................. 27 2.3.3 Phương pháp thực nghiệm xác định hoạt tính gây độc tế bào .................. 28 CHƯƠNG 3 - THẢO LUẬN KẾT QUẢ ................................................................. 31 3.1 Tổng hợp các dẫn xuất podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4) và 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6) ............................................. 32 3.2 Tổng hợp các dẫn xuất diazacrownophane (8) và (10) .................................... 36 KẾT LUẬN ............................................................................................................... 45 CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN .... 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................... 48 PHỤ LỤC ......................................................................................................................
6. DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Tổng hợp dẫn xuất azacrown ether chứa nhân pyridine ....5 Sơ đồ 1.2. Tổng hợp crown ether chứa nhân pyridine 5 Sơ đồ 1.3. Tổng hợp pyridinodiazacrown ether ..6 Sơ đồ 1.4. Tổng hợp Di-tert-butyl substituted pyridino crown ether ..8 Sơ đồ 1.5. Tổng hợp polypyridinoazacrown ether ..9 Sơ đồ 1.6. Tổng hợp imidazoloazacrown ether .10 Sơ đồ 1.7. Heterocycloazacrown ether được tổng hợp từ phenytoin 11 Sơ đồ 1.8. Ví dụ về phản ứng ngưng tụ đa tác nhân.................................................13 Sơ đồ 1.9. Phản ứng Ugi- 4 tác nhân.....................................................................13 Sơ đồ 1.10. Phản ứng Mannich..............................................................................14 Sơ đồ 1.11. Phản ứng Biginelli..............................................................................14 Sơ đồ 1.12. Phản ứng Passerini.................................................................................14 Sơ đồ 1.13. Phản ứng Hanztsch................................................................................15 Sơ đồ 2.1. Tổng hợp chất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine.....................................17 Sơ đồ 2.2. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (4) .....18 Sơ đồ 2.3. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6) ..19 Sơ đồ 2.4. Tổng hợp [-(4-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8a) ....19 Sơ đồ 2.5. Tổng hợp [-(2-methoxyphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8b) ....20 Sơ đồ 2.6. Tổng hợp [-(3-nitrophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8c)..21 Sơ đồ 2.7. Tổng hợp [-(4-methylphenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8d)............................................................................................................................22 Sơ đồ 2.8. Tổng hợp [-(3-bromophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (8e)............................................................................................................................23 Sơ đồ 2.9. Tổng hợp dẫn xuất [(γ-thienyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane......24
7. Sơ đồ 2.10. Tổng hợp dẫn xuất 23,25-diphenyl-4,8-dioxa-6(2,6)-pyridina-2(2,6)- piperidina-1,3(1,2)-dibenzenacyclooctaphan-24-one 25 Sơ đồ 2.11. Tổng hợp dẫn xuất ethyl 24-oxo-4,8-dioxa-6(2,6)-pyridina-2(2,6)- piperidina-1,3(1,2)-dibenzenacyclooctaphane-23-carboxylate .26 Sơ đồ 3.1. Tổng hợp 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine ... 32 Sơ đồ 3.2. Tổng hợp dẫn xuất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine ..33 Sơ đồ 3.3. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine ...33 Sơ đồ 3.4. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (6) ...36 Sơ đồ 3.5. Phương pháp chung tổng hợp các dẫn xuất diazacrownophane.. 37 Sơ đồ 3.6. Cơ chế của phản ứng Hantzsch 38 Sơ đồ 3.7. Phương pháp chung tổng hợp các dẫn xuất 27,28-diazacrownophane 39 Sơ đồ 3.8. Đề xuất cơ chế phản ứng.........................................................................40
8. DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH ẢNH Hình 1.1. Ví dụ về crown ether .......2 Hình 1.2. Ví dụ về azacrown ether ..3 Hình 1.3. Một số ví dụ về các crownophane ...4 Hình 1.4. Một số dibenzocrownophane ..4 Hình 1.5. Một số dẫn xuất dibenzopyridinoazacrownophane .7 Hình 1.6. Một số crown ether có khả năng tạo phức tốt với kim loại 7 Hình 1.7. Phức chất giữa pyridinoazacrown ether và benzylamine 8 Hình 1.8. Phức chất giữa diazacrown ether và kim loại chuyển tiếp Co 9 Hình 1.9. Các pyrrole azocrown ether .................................................................... 10 Hình 1.10. Các dẫn xuất -(arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ..........................11 Hình 2.1. Cấu trúc lập thể của hợp chấy 10a được xác định bằng phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể.................................................................................................26 Hình 3.1. Phổ 1H NMR của podand 4.......................................................................34 Hình 3.2. Phổ hồng ngoại của hợp chất 4 .. ...35 Hình 3.3. Cấu trúc phân tử của hợp chất 10 a, được xác định bằng phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể (X-ray diffraction)..................................................................41 Bảng 1.1. Hoạt tính gây độc tế bảo của một số dẫn xuất 30.....................................12 Bảng 3.1. Dự báo một số hoạt tính sinh học của các hợp chất nhóm (8a-f) theo chương trình PASS 42 Bảng 3.2. Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất diazacrownophane .43 Bảng 3.3. Kết quả IC50 của dẫn xuất diazacrownophane ..44
9. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT MeCN Acetonitrile DHP Dihidropyridine DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide FL Ung thư tử cung Hep-G2 Ung thư gan IR Phổ hồng ngoại MCF7 Ung thư vú MCRs Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân MS Phổ khối lượng Rf Hệ số lưu THF Tetrahydrofuran TLC Sắc kí lớp mỏng TMS Tetramethylsilane o T nc Nhiệt độ nóng chảy TsCl 4-Toluenesulfonyl chloride RD Ung thư cơ vân tim PC3 Ung thư tuyến tiền liệt Lu1 Ung thư phổi
10. MỞ ĐẦU Các dẫn xuất chứa dị vòng nitrogen, đặc biệt là dị vòng pyridine và pyridine đa nhóm thế thường mang những hoạt tính hữu ích như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, chống viêm, giảm đau, chống trầm cảm, chống co giật và chống ung thư ... Chính vì có ý nghĩa thực tiễn và giá trị khoa học mà các hợp chất thuộc nhóm này rất được quan tâm trong nghiên cứu tổng hợp để phát triển các loại thuốc. Dẫn xuất pyridine đa nhóm thế thường được tổng hợp từ các hợp chất ban đầu chứa nhóm chức keton, aldehyde và amine. Tuy nhiên, quá trình tổng hợp các dẫn xuất này theo phương pháp truyền thống, trải qua từng giai đoạn một thường tiêu tốn khá nhiều năng lượng, thời gian, nguyên liệu, cũng như làm giảm hiệu suất sản phẩm thu được và gặp nhiều khó khăn trong tinh chế. Từ những năm 1990, cùng với sự phát triển mạnh mẽ của hóa học tổ hợp, các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCR) đã được quan tâm và nhiều nghiên cứu phát triển các phản ứng MCR đã góp phần xây dựng những thư viện chất hợp mới, có cấu tạo phân tử đa dạng, hoạt tính sinh học phong phú cũng như hiệu suất tổng hợp cao. Các MCR có đặc điểm ưu việt của phản ứng ngưng tụ đa tác nhân như đa dạng về cấu tạo của các chất ban đầu, tiết kiệm thời gian, hóa chất so với việc tổng hợp truyền thống. Áp dụng các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân vào tổng hợp các hợp chất có cấu trúc crown ether ngày nay đang nhận được sự quan tâm đặc biệt từ phía các nhà hóa học, mở ra một lớp dẫn xuất crown ether mới có chứa các dị tố hay mang những dị vòng thơm (crownophane) có khả năng thể hiệt hoạt tính cao. Các lớp hợp chất mới, đặc biệt là các dẫn xuất crownophane có chứa dị vòng pyridine, hứa hẹn có những hoạt tính hữu ích, có tiềm năng ứng dụng cao trong y dược. Với những nhận định trên, chúng tôi tiến hành lựa chọn chủ đề “Nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất [γ- (aryl)pyridino]dibenzo-27,28-diazacrownophane” cho đề tài luận văn thạc sĩ, nhằm tìm kiếm những hoạt chất mới hữu ích, có tiềm năng phát triển thành thuốc hóa dược trong tương lai. 1