Luận văn Nghiên cứu hóa học click của các 2-Amino-4H-Chromen-3-Carbonitril

Nội dung tài liệu: Luận văn Nghiên cứu hóa học click của các 2-Amino-4H-Chromen-3-Carbonitril

1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ THANH TOAN NGHIÊN CỨU HOÁ HỌC CLICK CỦA CÁC 2-AMINO-4H-CHROMEN-3-CARBONITRIL LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÀ NỘI−2018
2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ THANH TOAN NGHIÊN CỨU HOÁ HỌC CLICK CỦA CÁC 2-AMINO-4H-CHROMEN-3-CARBONITRIL Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 60.44.01.14 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Chủ tịch hội đồng Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo GS.TS NGUYỄN ĐÌNH THÀNH HÀ NỘI-2018
3. LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn GS. TS. Nguyễn Đình Thành và TS Vũ Ngọc Toán đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện luận văn. Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô khoa Hóa học và các thầy cô trong bộ môn Hóa Hữu Cơ đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện luận văn. Em cũng xin cảm ơn các anh chị, các bạn sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã động viên, trao đổi và giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện luận văn này. Hà Nội, ngày 15 tháng 6 năm 2018 Sinh viên Nguyễn Thị Thanh Toan i
4. MỤC LỤC Trang MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 6 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ....................................................................................... 7 1.1. TỔNG QUAN VỀ CHROMEN ........................................................................ 7 1.1.1. Cấu trúc của chromen ................................................................................. 7 1.1.2. Hoạt tính sinh học của các chromen ........................................................... 7 1.1.3. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-chromen ........................................... 10 1.1.4. Tổng hợp 2-amino-4H-chromen ............................................................... 13 1.2. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK ........................................................ 17 1.2.1. Giới thiệu chung ....................................................................................... 17 1.2.2. Phản ứng click của azide và 1-alkyn ........................................................ 18 CHƢƠNG 2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM................... 20 2.1. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................. 20 2.1.1. Phƣơng pháp tổng hợp hữu cơ .................................................................. 20 2.1.2. Phƣơng pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết ....................................... 20 2.1.3. Phƣơng pháp phân tích cấu trúc ............................................................... 20 2.1.4. Thăm dò hoạt tính sinh học ...................................................................... 22 2.2. THỰC NGHIỆM ............................................................................................ 24 2.2.1. Điều chế chất xúc tác Cu@MOF-5 .......................................................... 25 2.2.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide ..................... 25 2.2.3. Tổng hợp các hợp chất 7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril thế ........... 26 2.2.4. Tổng hợp các hợp chất 7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril thế ... 28 2.2.5. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazol chứa hợp phần 4H-chromen và D- glucose ................................................................................................................ 29 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................ 32 3.1. ĐIỀU CHẾ CHẤT XÚC TÁC Cu@MOF-5 .................................................. 32 3.2. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-HYDROXY-4H-CHROMEN-3- CARBONITRIL THẾ ............................................................................................ 33 3.2.1. Phổ IR ....................................................................................................... 35 1
5. 3.2.2. Phổ NMR .................................................................................................. 36 3.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-PROPARGYLOXY-4H-CHROMEN-3- CARBONITRIL THẾ ............................................................................................ 41 3.3.1. Phổ IR ....................................................................................................... 43 3.3.2. Phổ NMR .................................................................................................. 45 3.3.3. Phổ MS ..................................................................................................... 51 3.8.4. Phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X ................................................................ 53 3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOL CÓ CHỨA VÒNG 4H- CHROMEN VÀ D-GLUCOSE .............................................................................. 54 3.4.1. Phổ IR ....................................................................................................... 54 3.4.2 Phổ NMR ................................................................................................... 56 3.4.3 Phổ MS ...................................................................................................... 68 3.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC ............................................................................... 70 3.5.1. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 4a-d,f-h ........................................... 70 3.5.2. Hoạt tính chống oxy hóa của các dãy chất 1H-1,2,3-triazol .................... 70 KẾT LUẬN ............................................................................................................... 72 KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG HƢỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO .......................... 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................... 74 2
6. DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN η (%) Hiệu suất phản ứng Ac2O Anhydride acetic 13C NMR 13C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) 1H NMR 1H Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) COSY 1H-1H Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan 1H-1H) DCM Dichloromethan DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hoá DPPH N,N-Diphenylpicrylhydrazyl Đnc Điểm nóng chảy HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence spectroscopy (Phổ tương tác xa dị hạt nhân 1H−13C) HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence spectroscopy (Phổ tương tác gần dị hạt nhân 1H−13C) ESI Electrospray Ionization (Sự ion hoá bằng phun mù điện) IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) MS Mass Spectrometer (Phổ khối lượng) TLC Thin-layer chromatography (sắc kí lớp mỏng) DABCO N2(C2H4)3 MCR Multi-component-reaction(phản ứng đa tác nhân) 3
7. DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN VĂN Trang Bảng 2.1. Tổng hợp các hợp chất 2a-i ...................................................................... 27 Bảng 2.2. Tổng hợp các hợp chất 3a-i ...................................................................... 29 Bảng 2.3. Tổng hợp các hợp chất 4a-d,f-h ................................................................ 30 Bảng 3.1. Số liệu phổ IR của các hợp chất 2a-i ........................................................ 35 Bảng 3.2. Số liệu phổ 1H NMR của hợp chất 2a-i .................................................... 37 Bảng 3.3. Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 2a-i ............................................. 38 Bảng 3.4. Số liệu phổ IR của các hợp chất 3a-i ........................................................ 43 Bảng 3.5. Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 3a-i .............................................. 45 Bảng 3.6. Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 3a-i ............................................. 47 Bảng 3.7. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 3a-i ............................................... 52 Bảng 3.9. Số liệu phổ IR của các hợp chất 4a-d,f-h.................................................. 55 Bảng 3.10. Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 4a-d,f-h ..................................... 56 Bảng 3.11. Số liệu phổ13C NMR của các hợp chất 4a-d,f-h ..................................... 59 Bảng 3.12. Các tƣơng tác gần trong phổ HSQC và tƣơng tác xa trong phổ HMBC của chất 4a ................................................................................................................. 63 Bảng 3.13. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 4a-d,f-h ...................................... 69 Bảng 3.14. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của dãy chất 4a-d,f-h ..................... 70 Bảng 3.15. Kết quả thăm dò hoạt tính quét gốc tự do DPPH của các hợp chất 1H- 1,2,3-triazol ............................................................................................................... 71 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN VĂN Trang Sơ đồ 2.1. Các phản ứng đƣợc sử dụng trong luận án. ............................................. 25 Hình 3.1. Phổ IR (KBr) của Cu@MOF-5 ................................................................ 32 Hình 3.2. Giản đồ XRD của Cu@MOF-5. ............................................................... 32 Sơ đồ 3.1. Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất 2. .................................................... 34 4
8. Hình 3.3. Phổ IR (KBr) của hợp chất 2c. ................................................................. 36 Hình 3.4. Phần phổ giãn 1H NMR và 13C NMR của hợp chất 2c. ........................... 41 Hình 3.5. Phổ IR (KBr) của hợp chất 3b. ................................................................. 44 Hình 3.6. Phần phổ giãn 1H NMR và 13C NMR của hợp chất 3e. ........................... 50 Hình 3.7. Phổ ESI-MS của hợp chất 3e. ................................................................... 53 Hình 3.8. Cấu trúc của hợp chất 3e theo phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X. .............. 53 Hình 3.9. Phổ IR (KBr) của hợp chất 4a. ................................................................. 56 Hình 3.10. Phần phổ giãn 1H NMR và 13C NMR của hợp chất 4a. ......................... 63 Hình 3.11. Phổ COSY của hợp chất 4a. ................................................................... 67 Hình 3.12. Phổ HSQC của hợp chất 4a. ................................................................... 67 Hình 3.13. Phổ HMBC của hợp chất 4a. .................................................................. 68 Hình 3.14. Phổ ESI-MS của hợp chất 4a. ................................................................ 69 5
9. MỞ ĐẦU 4H-benzopyran là nhóm các hợp chất quan trọng trong hóa học dị vòng, hiện nay đƣợc các nhà khoa học dành sự quan tâm nhiều vì những hoạt tính sinh học đáng chú ý của chúng. Các hợp chất hữu cơ có chứa vòng 4H-pyran hoặc 4H- benzopyran (hay 4H-chromen) có nhiều hoạt tính sinh học nhƣ kháng khuẩn [1], chống viêm [38], chống ung thƣ [9], chống oxy hoá , gây độc tế bào [12], chống HIV, chống sốt rét , Hơn thế nữa, các hợp chất chứa vòng 4H-Chromen là cơ sở hình thành cho một số loại thuốc đang đƣợc sử dụng trong điều trị các bệnh khác nhau, chẳng hạn nhƣ tăng huyết áp, hen suyễn, thiếu máu cục bộ và tiểu đƣờng không tự chủ. Các phƣơng pháp tổng hợp dẫn xuất 2-amino-4H-chromen ngày càng phát triển. Trong những năm gần đây, việc tổng hợp các dƣợc liệu có liên quan các phân tử dị vòng bằng kĩ thuật tổ hợp đƣợc chứng minh là một chiến lƣợc đầy hứa hẹn trong việc tìm kiếm những sản phẩm mới. Phản ứng click là phản ứng mạnh mẽ để tạo liên kết carbon-dị tố-carbon trong môi trƣờng nƣớc với nhiều loại hóa chất khác nhau để tạo các chất có ứng dụng sinh học trong các lĩnh vực khác nhau [26, 27, 38]. Mặt khác, các dẫn xuất triazol là những hợp chất có những tính chất hữu ích nhƣ hoạt tính sinh học, tính hoạt động bề mặt, vì vậy chúng đã và đang là mối quan tâm nghiên cứu của các nhà hoá học trong và ngoài nƣớc [6, 13]. Có nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ rằng triazol có khả năng kháng lao và chống nấm rất tốt, đặc biệt khả năng chống nấm bội nhiễm, căn bệnh khá phổ biến ở những nƣớc có khí hậu nóng ẩm nhƣ Việt Nam. Các dẫn xuất của carbohydrat nói chung và của monosaccharide nói riêng cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Hơn nữa, nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccharide làm cho các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực nhƣ nƣớc, ethanol tạo hiệu quả cao cho sự thâm nhập của thuốc vào màng vi khuẩn [Error! Reference source not found., 8]. Do vậy, chúng tôi đã thực hiện luận án về đề tài “ Nghiên cứu hóa học click của các 2- amino-4H-chromen-3- carbonitril” 6
10. CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ CHROMEN 1.1.1. Cấu trúc của chromen Chromen (hay benzopyran) cũng là một trong các thành phần cấu trúc quan trọng trong các hợp chất thiên nhiên, và đƣợc đặc biệt quan tâm bởi nhiều hoạt tính sinh học hữu ích của nó [1, 3, 5, 10]. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen gắn với một vòng pyran. Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc nhƣ chroman, 2H-chromen và 4H-chromen [23]. O O O Chroman 2H-Chromen 4H-Chromen Mặc dù bản thân các chromen ít có ý nghĩa trong hóa học, song nhiều dẫn xuất của chúng lại là các phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn nhƣ các pyranoflavonoid [56]. 1.1.2. Hoạt tính sinh học của các chromen Việc phân lập 2H-chromen trong tự nhiên đã đƣợc công bố trong rất nhiều công trình nghiên cứu. Gần đây, các hợp chất đƣợc công bố bao gồm 5,7- dimethoxy-2-methyl-2H-chromen (1) và 5,7-dimethoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen (2). Cả hai hợp chất này đều đƣợc phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes tricona, có hoạt tính kháng nấm mạnh [36]. CH3 CH3 CH3 O O CH3 O O CH3 O O H3C H3C 2 1 7