Luận án Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của một số dị vòng imidazol-5(4H)-one, thiazolidine-2,4- Dione và 1,3,4-oxadiazoline

Nội dung tài liệu: Luận án Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của một số dị vòng imidazol-5(4H)-one, thiazolidine-2,4- Dione và 1,3,4-oxadiazoline

1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH NGUYỄN VĂN THÌN TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ DỊ VÒNG IMIDAZOL-5(4H)-ONE, THIAZOLIDINE-2,4- DIONE VÀ 1,3,4-OXADIAZOLINE LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGHỆ AN - 2020
2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH NGUYỄN VĂN THÌN TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ DỊ VÒNG IMIDAZOL-5(4H)-ONE, THIAZOLIDINE-2,4- DIONE VÀ 1,3,4-OXADIAZOLINE Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 9440114 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS. TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG 2. PGS. TS. LÊ ĐỨC GIANG NGHỆ AN - 2020
3. i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoam đây là công trình nghiên cứu của tôi và các cộng sự dưới sự hướng dẫn của PGS.TS.Nguyễn Tiến Công và PGS.TS. Lê Đức Giang. Các số liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tôi xin cam đoan rằng mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện luận án đã được cảm ơn, các thông tin trích dẫn trong luận án này đều được chỉ rõ nguồn gốc. Nghệ An, ngày 05 tháng 11 năm 2020 Tác giả Nguyễn Văn Thìn
4. ii LỜI CẢM ƠN Trước hết, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất tới PGS.TS. Nguyễn Tiến Công và PGS. TS. Lê Đức Giang đã tận tình hướng dẫn động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu, truyền cho tôi tinh thần làm việc nghiêm túc cùng niềm say mê nghiên cứu khoa học. Tôi cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn tới GS. TS. Trần Đình Thắng, TS. Đậu Xuân Đức cùng các thầy, cô bộ môn Hóa hữu cơ - Hóa lý, Viện Sư phạm Tự nhiên-Trường Đại học Vinh và các thầy, cô bộ môn Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện thí nghiệm và hoàn thành đề tài luận án. Nhân dịp này, tôi cũng xin cảm ơn cơ quan, đồng nghiệp, bạn bè, các em sinh viên, học viên cao học đã đồng hành, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu. Cuối cùng, tôi cảm ơn những người thân đã gánh vác công việc gia đình, chia sẻ khó khăn, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Nghệ An, ngày 05 tháng 11 năm 2020 Tác giả Nguyễn Văn Thìn
5. iii MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN...................................................................................................... i LỜI CẢM ƠN .......................................................................................................... ii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ............................................. vi DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ...................................................................................... x DANH MỤC CÁC HÌNH ...................................................................................... xii DANH MỤC CÁC BẢNG .................................................................................... xiv MỞ ĐẦU .................................................................................................................. 1 Chương 1. TỔNG QUAN ........................................................................................ 4 1.1. TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG xIMIDAZOLE-5-ONE ............................................................................................ 4 1.1.1. Tổng hợp từ 1,3-oxazole- 5(4H)-one ........................................................ 4 1.1.2. Phản ứng khép vòng của hợp chất nitrile, isocyanate, amide .................... 9 1.1.3. Hoạt tính sinh học ...................................................................................11 1.2. TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE-2,4-DIONE ..................................................12 1.2.1. Phương pháp tổng hợp thiazolidine-2,4-dione .........................................12 1.2.2. Phản ứng chuyển hoá thiazolidine-2,4-dione ...........................................13 1.2.3. Hoạt tính sinh học của hợp chất mang dị vòng thiazolidine-2,4-dione .....18 1.3. TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLINE ...........................................................21 1.3.1. Các phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazoline và dẫn xuất ........21 1.3.2. Hoạt tính sinh học các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline ............27 Chương 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM ...................30 2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT ...................30 2.1.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy ...................................................................30 2.1.2. Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................30 2.1.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) .......................................................30
6. iv 2.1.4. Phổ khối lượng (HR-MS) ........................................................................30 2.1.5. Phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X ...............................................................30 2.2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT ................................................................................31 2.2.1. Tổng hợp các hợp chất 1-arylideneamino-4-(4-benzylidene thế) -2- methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one (A4a1-8, A4b1-6) .............................32 2.2.2. Tổng hợp các hợp chất diester chứa dị vòng thiazoline-2,4-dione (B3a-e) và (B4a-e) .................................................................................38 2.2.3. Tổng hợp các hợp chất 2-(4-acetyl-5-methyl-5-aryl-4,5-dihydro- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-halophenyl acetate (C5a1-3) và (C5b1-9) .........44 2.3. THỰC NGHIỆM ĐO PHỔ X-RAY ĐƠN TINH THỂ (C5b3-5) ....................55 2.4. THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC.......................................................................57 2.4.1. Hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn .........................................................57 2.4.2. Hoạt tính gây độc tế bào ung thư .............................................................58 Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ..............................................................61 3.1. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG IMIDAZOLE-5- ONE (A4a1-8) VÀ (A4b1-6) ..................................................................................61 3.1.1. Tổng hợp acetylglycine ...........................................................................61 3.1.2. Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one (A2a) và 4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one (A2b) ...........61 3.1.3. Tổng hợp 1-amino-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5-one (A3a) và 1-amino-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5-one (A3b) ......................................................................................................63 3.1.4. Tổng hợp các hợp chất 1-arylideneamino-4-arylidene-2-methyl-1H- imidazolin-5(4H)-one (A4a1-8) và (A4b1-6) .........................................68 3.1.5. Hoạt tính sinh học các chất dãy (A4a1-8) và (A4b1-6) ...........................82 3.2. KẾT QUẢ TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CÁC HỢP CHẤT DIESTER CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLINE-2,4-DIONE (B3a-e) VÀ (B4a-e) .....84 3.2.1. Kết quả tổng hợp thiazolidine-2,4-dione (TZD) ......................................85 3.2.2. Kết quả tổng hợp các 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione (B2a-e) ........85 3.2.3. Tổng hợp các diester chứa dị vòng thiazolidine-2,4-dione (B3a-e) và (B4a-e) ........89
7. v 3.2.4. Hoạt tính sinh học của các chất (B3a-e) và (B4a-e) .............................. 103 3.3. KẾT QUẢ TỔNG HỢP, HOẠT TÍNH SINH HỌC CÁC HỢP CHẤT (C5a1-3) VÀ (C5b1-9) VÀ CẤU TRÚC TINH THỂ CÁC CHẤT (C5b3-5) ....... 105 3.3.1. Tổng hợp các hợp chất methyl 5-halo-2-hydroxybenzoate (C2a và C2b) ........ 105 3.3.2. Tổng hợp 5-halo-2-hydroxybenzohydrazide (C3a) và (C3b) ................ 106 3.3.3. Tổng hợp các hợp chất 5-halo-2-hydroxy-N’-(1-arylethylidene) benzohydrazide (C4a1-3) và (C4b1-10) ................................................ 107 3.3.4. Tổng hợp 2-(4-acetyl-5-methyl-5-aryl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2- yl)-4-halophenyl acetate (C5a1-3) và (C5b1-10) ................................. 116 3.3.5. Cấu trúc tinh thể của các hợp chất (C5b3-5) ......................................... 125 3.3.6. Hoạt tính sinh học của dãy chất (C5b1-9) ............................................. 132 KẾT LUẬN ........................................................................................................... 135 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ........................................... 137 TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................... 138 PHỤ LỤC
8. vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ac2O: Acetic anhydride A2a: 4-(4-Chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one A2b: 4-(4-Methoxybenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one A3a: 1-Amino-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methylimidazolin-5(4H)-one A3b: 1-Amino-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methylimidazolin-5(4H)-one A4a1: 4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-methoxybenzylideneamino)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4a2: 4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-methylbenzylideneamino)-2-methyl -1H- imidazol-5(4H)-one A4a3: (4Z)-1-(2-Fluorobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4a4: (4Z)-4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-fluorobenzylideneamino)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4a5: (4Z)-4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(benzylideneamino)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4a6: (4Z)-1-(2-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one(A4a6) A4a7: (4Z)-1-(3-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4a8: (4Z)-4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-nitrobenzylideneamino)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4b1: (4Z)-1-(4-Chlorobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl- 1H-imidazol-5(4H)-one A4b2: (4Z)-1-(2-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4b3: (4Z)-1-(3-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4b4: (4Z)-1-(4-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl - 1H-imidazol-5(4H)-one A4b5: (4Z)-1-(4-Methoxy-2-hydroxybenzylideneamino)-4-(4-methoxy benzylidene)-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one(A4b5).
9. vii A4b6: (4Z)-1-((Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyleneamino)-4-(4-methoxy benzylidene)-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one (A4b6). B2a: 5-(2-Hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione B2b: 5-(5-Bromo-2-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione B2c: 5-(3-Hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione B2d: 5-(4-Hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione B2e: 5-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione B3a: Ethyl 5-(2-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3- carboxylate B3b: Ethyl 5-(5-bromo-2-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4- dioxothiazolidine-3-carboxylate B3c: Ethyl 5-(3-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3- carboxylate B3d: Ethyl 5-(4-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3- carboxylate B3e: Ethyl 5-(4-((ethoxycarbonyl)oxy)-3-methoxybenzylidene)-2,4- dioxothiazolidine-3-carboxylate B4a: Ethyl 2-(5-(2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4dioxothiazolidin-3- yl)acetate B4b: Ethyl 2-(4-bromo-2-((3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2,4-dioxothiazolidin5- ylidene)methyl)phenoxy)acetate B4c: Ethyl 2-(5-(3-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4dioxothiazolidin-3- yl)acetate B4d: Ethyl 2-(5-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4dioxothiazolidin-3- yl)acetate B4e: Ethyl 2-(5-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-3-methoxybenzylidene)- 2,4dioxothiazolidin-3-yl)acetate C2a: Methyl 5-bromo-2-hydroxybenzoate C2b: Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate C3a: 5-Bromo-2-hydroxybenzohydrazide C3b: 2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide C4a1: 5-Bromo-N’-(1-(3-bromophenyl)ethylidene)-2-hydroxybenzohydrazide
10. viii C4a2: 5-Bromo-2-hydroxy-N’-(1-(3-methoxyphenyl)ethylidene)benzohydrazide C4a3: 5-Bromo-2-hydroxy-N’-(1-(3-nitrophenyl)ethylidene) benzohydrazide C4b1: 2-Hydroxy-5-iodo-N’-(1-(3-nitrophenyl)ethylidene)benzohydrazide C4b2: 2-Hydroxy-5-iodo-N’-(1-(4-nitrophenyl)ethylidene)benzohydrazide C4b3: 2-Hydroxy-5-iodo-N’-(1-phenylethylidene)benzohydrazide C4b4: N’-(1-(4-Fluorophenyl)ethylidene)-2-hydroxy-5-iodo-benzohydrazide C4b5: N’-(1-(4-Chlorophenyl)ethylidene)-2-hydroxy-5-iodo-benzohydrazide C4b6: N’-(1-(3-Bromophenyl)ethylidene)-2-hydroxy-5-iodo-benzohydrazide C4b7: N’-(1-(4-Bromophenyl)ethylidene)-2-hydroxy-5-iodo-benzohydrazide C4b8: 2-Hydroxy-5-iodo-N’-(1-(4-methylphenyl)ethylidene)benzohydrazide C4b9: N’-(1-(4-Aminophenyl)ethylidene)-2-hydroxy-5-iodo-benzohydrazide C5a1: 2-(4-Acetyl-5-(3-bromophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2- yl)-4-bromophenyl acetate C5a2: 2-(4-Acetyl-5-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2- yl)-4-bromophenyl acetate C5a3: 2-(4-Acetyl-5-methyl-5-(3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- 4-bromophenyl acetate C5b1: 2-(4-Acetyl-5-methyl-5-(3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- 4-iodophenyl acetate C5b2: 2-(4-Acetyl-5-methyl-5-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- 4-iodophenyl acetate C5b3: 2-(4-Acetyl-5-methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4- iodophenyl acetate C5b4: 2-(4-Acetyl-5-(4-fluorophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- 4-iodophenyl acetate C5b5: 2-(4-Acetyl-5-(4-chlorophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- 4-iodophenyl acetate C5b6: 2-(4-Acetyl-5-(3-bromophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2- yl)-4-iodophenyl acetate C5b7: 2-(4-Acetyl-5-(4-bromophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2- yl)-4-iodophenyl acetate C5b8: 2-(4-Acetyl-5-methyl-5-(p-tolyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4- iodophenyl acetate