Luận án Nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn và tạp chuẩn dùng trong kiểm nghiệm Terazosin

Nội dung tài liệu: Luận án Nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn và tạp chuẩn dùng trong kiểm nghiệm Terazosin

1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI• HỌC • DƯỢC • HÀ NỘI • ĐỖ THỊ THANH THUỶ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, THIÉT LẬP CHẤT CHUẨN VÀ TẠP CHUẨN DÙNG TRONG KIỂM NGHIỆM TERAZOSIN LUẬN• ÁN TIÉN SĨ DƯỢC • HỌC • HÀ NỘI,• 7 NĂM 2019
2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI• HỌC * Dược • HÀ NỘI • NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, THIÉT LẬP CHẤT CHUẨN VÀ TẠP CHUẨN DÙNG TRONG KIỂM NGHIỆM TERAZOSIN LUẬN• ÁN TIÉN SĨ DƯỢC • HỌC • CHUYÊN NGÀNH: KIÊM NGHIỆM THUÔC VÀ ĐỘC CHAT MÃ SÔ: 62720410 Người hướng dẫn khoa học : PGS.TS. Đoàn Cao Sơn GS.TS. Nguyễn Hải Nam HÀ NỘI,• 7 NĂM 2019
3. LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan, đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Đoàn Cao Sơn và GS.TS Nguyễn Hải Nam. Các số liệu và kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận án Đỗ Thị Thanh Thủy i
4. LỜI CẢM ƠN Sau thời gian học tập và thực hiện luận án dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Đoàn Cao Sơn và GS.TS Nguyễn Hải Nam, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Đoàn Cao Sơn, viện trưởng Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương và GS.TS Nguyễn Hải Nam, trưởng Bộ môn Hóa Dược trường Đại học Dược Hà Nội, hai người thầy đã tận tình giúp đỡ, động viên, chỉ dẫn cho tôi để tôi có thể hoàn thành được luận án. Ban ogiám Hiêu, • ’ PHòng o Sau đai • Hoc • trường o Đai • Hoc • Dươc • Hà Nôi • đã tạo • điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận án. GS.TS THái Nguyễn Hùng THu, trưởng chuyên ngành Kiểm nghiệm thuốc và độc chất và các tHầy cô trong chuyên ngành Kiểm nghiệm thuốc và độc chất trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn có những góp ý đáng quý cho luận án cũng như giúp đỡ tôi trong quá trình học tập. Ths. Lê THị THu, trưởng khoa Thiết lập chất chuẩn, chất đối chiếu, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương đã nhiệt tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận án. Các đồng ngHiệp Bô môn Hóa dược, Bô môn Hóa pHân tícH và đôc chất Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Các anh cHị em KHoa THiết lập CHất cHuẩn và CHất đối chiếu, KHoa Kiểm ngHiêm Đông dược - Dược liêu, KHoa Vật lý Đo lường Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Trung tâm Kiểm ngHiêm VĩnH PHúc, KHoa Hóa Học Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học quốc gia Hà Nội, Viên Hóa Hoc Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án. Học viên cao Học kHóa 21, các em sinH viên kHóa 67, 68, 69 Trường Đại học Dược Hà Nội đã cùng tôi làm việc say mê để tôi có thể hoàn thành được luận án Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới gia đìnH và bạn bè đã luôn động viên, khích lệ, chia sẻ những khó khăn để tôi hoàn thành quá trình học tập cũng như thực hiện luận án. Tác giả luận án Đỗ Thị Thanh Thủy ii
5. MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN.......................................................................................................I LỜI CẢM ƠN............................................................................................................II MỤC LỤC................................................................................................................ III DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT.......................................... VII DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU..........................................................................IX DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ T H Ị.........................................................XIII ĐẶT VẤN Đ Ề.............................................................................................................1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN.....................................................................................3 1.1. TỔNG QUAN VỀ TERAZOSIN...........................................................................3 1.1.1. Đặc điểm cấu tạo của terazosin.........................................................................3 1.1.2. Tính chất........................................................................................................... 3 1.1.3. Các tạp chất của terazo sin.................................................................................3 1.1.4. Tác dụng dược lý.............................................................................................. 5 1.1.5. Chỉ định, liều dùng........................................................................................... 5 1.1.6. Tác dụng không mong muốn.............................................................................5 1.1.7. Các sản phẩm chứa terazosin lưu hành trên thị trường.....................................5 1.1.8. Một số phương pháp tổng hợp terazosin.......................................................... 6 1.1.9. Tình hình thiết lập chất chuẩn terazosin trên thế giới.....................................10 1.2. TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT A CỦA TERAZOSIN....................................... 11 1.2.1. Thông tin chung về tạp chất A của terazosin theo USP..................................11 1.2.2. Quy định về giới hạn tạp chất A của terazosin trong một số dược điển.......11 1.2.3. Một số phương pháp tổng hợp tạp chất A của terazosin và các chất có cấu trúc tương tự ......................................................................................................................12 1.2.4. Tình hình thiết lập tạp chuẩn A của terazosin trên thế giới............................14 1.3. TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT B CỦA TERAZOSIN THEO USP....................15 1.3.1. Một số thông tin chung về tạp chất B của terazosin.......................................15 1.3.2. Quy định về giới hạn tạp chất B của terazosin trong một số dược điển..15 1.3.3. Một số phương pháp tổng hợp các chất có cấu trúc tương tự tạp chất B của terazosin.....................................................................................................................15 1.3.4. Tình hình thiết lập tạp chuẩn B của terazosin trên thế giới............................17 1.4. TỔNG QUAN VỀ TẠP CHẤT C CỦA TERAZOSIN THEO USP..................18 1.4.1. Một số thông tin chung về tạp chất C của terazosin.......................................18 1.4.2. Quy định về giới hạn tạp chất C của terazosin trong một số dược điển..19 iii
6. 1.4.3. Một số phương pháp tổng hợp các chất có cấu trúc tương tự tạp chất C của terazosin.................................................................................................................... 19 1.4.4. Tình hình thiết lập tạp chuẩn C của terazosin trên thế giới........................... 20 1.5. TỔNG QUAN VỀ KIỂM NGHIỆM TERAZOSIN VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH TẠP CHẤT A, B, C CỦA TERAZOSIN.............................................. 21 1.5.1. T ổng quan về kiểm nghiệm terazosin............................................................ 21 1.5.2. Một số phương pháp phân tích tạp chất A của terazosin...............................25 1.5.3. Một số phương pháp phân tích tạp chất B của terazosin...............................27 1.5.4. Một số phương pháp phân tích tạp chất C của terazosin...............................27 1.5.5. Nhận xét chung về tình hình kiểm nghiệm terazosin và phân tích các tạp chất A, B, C của terazosin trên thế giới............................................................................ 28 1.6. TỔNG QUAN VỀ CHẤT CHUẨN ĐỐI CHIẾU............................................... 29 1.6.1. Khái niệm về chất chuẩn đối chiếu................................................................ 29 1.6.2. Vai trò của chất chuẩn đối chiếu.................................................................... 29 1.6.3. Phân loại chất chuẩn đối chiếu......................................................................30 1.6.4. Tình hình thiết lập chất chuẩn đối chiếu hóa học tại Việt Nam..................... 31 1.6.5. Quy trình thiết lập chất chuẩn đối chiếu DĐVN............................................ 31 1.7. TỔNG QUAN VỀ THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH NGUYÊN LIỆU HÓA DƯỢC.................................................................................................... 33 1.7.1. Độ đặc hiệu đối với phép thử định lượng và thử tạp chất.............................. 34 1.7.2. Độ tuyến tính.................................................................................................34 1.7.3. Độ đúng (Accuracy)......................................................................................35 1.7.4. Độ chính xác (Precision)............................................................................... 35 1.7.5. Khoảng xác định............................................................................................. 36 1.7.6. Giới hạn phát hiện (LOD) và giới hạn định lượng (LOQ)............................. 36 CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................................................................... 37 2.1. NGUYÊN LIỆU................................................................................................. 37 2.1.1. Chất chuẩn, tạp chuẩn.................................................................................... 37 2.1.2. Nguyên liệu.................................................................................................... 37 2.1.3. Dung môi, hóa chất........................................................................................ 38 2.2. TRANG THIẾT B Ị............................................................................................. 38 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................................................................... 39 2.3.1. Phương pháp tổng hợp...................................................................................39 iv
7. 2.3.2. Phương pháp kiểm tra độ tinh khiết của các sản phẩm tổng hợp được......... 41 2.3.3. Phương pháp phân tích cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được.............. 41 2.3.4. Phương pháp kiểm nghiệm các sản phẩm TEZ, IAT, IBT và ICT................42 2.3.5. Các phương pháp kiểm nghiệm viên nén TEZ.............................................. 43 2.3.6. Các phương pháp xử lý số liệu.......................................................................44 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................46 3.1. TỔNG HỢP TERAZOSIN VÀ CÁC TẠP CHẤT A, B, C................................46 3.1.1. T ổng hợp terazosin hydroclorid.....................................................................46 3.1.2. T ổng hợp tạp chất A của terazosin.................................................................48 3.1.3. T ổng hợp tạp chất B của terazosin.................................................................54 3.1.4. Tổng hợp tạp chất C của terazosin.................................................................59 3.2. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO CÁC NGUYÊN LIỆU TỔNG HỢP ĐƯỢC..................................................................................................65 3.2.1. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu terazosin hydroclorid... 65 3.2.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp A ..............................65 3.2.3. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp B ..............................75 3.2.4. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp C ..............................88 3.3. THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN TERAZOSIN VÀ CÁC TẠP CHUẨN A, B, C CỦA TERAZOSIN............................................................................................................99 3.3.1. Xây dựng các thường qui kỹ thuật thiết lập các chất chuẩn, tạp chuẩn....... 100 3.3.2. Thiết lập chất chuẩn terazosin hydroclorid.................................................. 100 3.3.3. Thiết lập tạp chuẩn A ................................................................................... 103 3.3.4. Thiết lập tạp chuẩn B ................................................................................... 107 3.3.5. Thiết lập tạp chuẩn C ................................................................................... 111 3.3.6. Đánh giá độ ổn định của các sản phẩm chất chuẩn, tạp chuẩn thiết lập được........................................................................................................................114 3.3.7. Sử dụng các chất chuẩn, tạp chuẩn thiết lập được trong kiểm nghiệm terazosin................................................................................................................. 118 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN...................................................................................121 4.1. VỀ TỔNG HỢP CÁC NGUYÊN LIỆU THIẾT LẬP CHẤT CHUẨN, TẠP CHUẨN..................................................................................................................121 4.1.1. Bàn luận chung về các quy trình tổng hợp các nguyên liệu thiết lập chuẩn 121 4.1.2. về quy trình tổng hợp terazosin hydroclorid............................................... 122 4.1.3. về quy trình tổng hợp tạp A......................................................................... 123 v
8. 4.1.4. Về quy trình tổng hợp tạp B ..........................................................................125 4.1.5. Về quy trình tổng hợp tạp C..........................................................................127 4.2. VỀ CẤU TRÚC CỦA CÁC SẢN PHẨM........................................................128 4.2.1. Về cấu trúc của sản phẩm terazosin hydroclorid..........................................128 4.2.2. Về cấu trúc của sản phẩm tạp A ....................................................................130 4.2.3. Về cấu trúc của sản phẩm tạp B ....................................................................132 4.2.4. Về cấu trúc của sản phẩm tạp C ....................................................................134 4.3. VỀ VIỆC XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CHO CÁC NGUYÊN LIỆU THIẾT LẬP CHUẨN...................................................................................136 4.3.1. Về tiêu chuẩn chất lượng của các sản phẩm...............................................136 4.3.2. Bàn luận chung về phương pháp phân tích các sản phẩm IAT, IBT, ICT ...137 4.3.3. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp A ..........................138 4.3.4. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp B ..........................140 4.3.5. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho nguyên liệu tạp C ..........................141 4.4. VỀ THIẾT LẬP CÁC CHẤT CHUẨN, TẠP CHUẨN.....................................143 4.4.1. Về quy trình thiết lập chất chuẩn, tạp chuẩn.................................................143 4.4.2. Về độ ổn định của các sản phẩm...................................................................144 4.5. VỀ ỨNG DỤNG CÁC SẢN PHẨM CHẤT CHUẨN, TẠP CHUẨN THIẾT LẬP ĐƯỢC TRONG KIỂM NGHIỆM..........................................................................146 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN....................................................147 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.............................................................................149 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC vi
9. DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ACDQ 4-amino-2-cloro-6,7- dimethoxyquinazolin MeCN Acetonitril ACRS Asean reference Standard (Chuân Asean) ALF Alfuzosin BPRS Chuân Dược điên Anh BPH Benign Prostate Hyperplasia (Phì đại lành tính tiên liệt tuyên) ButOH «-Butanol DCM Diclomethan DDQ 2,3 dicloro-5,6-dicyano-/>benzoquinon DEA Diethylamin DMF Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid DOX Doxazosin đvC Đơn vị carbon EP European pharmacopoeia (Dược điên châu Au) EPRS European pHarmacopoeia reference Standard (Chuân Dược điên châu Âu) ESI Electrospray ionization (lon hóa băng tia điện) FIL Finasterid Ethyl acetat AcOEt GC Gas chromatography (Săc ký khí) HH Hôn họp HL Hàm lượng HPLC High performance liquid chromatography (Săc ký lỏng hiệu năng cao) HPTLC High performance thin layer chromatography (Săc ký lóp mỏng hiệu năng cao) IAM Alcol isoamylic IAT Impurity A of terazosin (Tạp chât A của terazosin dạng muôi dihydroclorid) IBT Impurity B of terazosin (Tạp chât B của terazosin) ICRS International pharmacopoeia reference Standard (Chuân Dược điển quốc tế) vii
10. ICT Impurity c of terazosin (Tạp chât c của terazosin dạng muôi dihydroclorid) IR Infrared (Hông ngoại) KNV Kiêm nghiệm viên Ko CÓ Không có KP Korean pharmacopoeia (Dược điên Hàn Quôc) KTN Khoa thử nghiệm LOD Limit of detection (Giới hạn phát hiện) LOQ Limit of qualification (Giới hạn định lượng) MeOH Methanol NT Nguyên trạng PRA Prazosin PTN Phòng thí nghiệm RS Reference Standards (Chât chuân đôi chiêu) RSD Relative Standard deviation (Độ lệcH chuân tương đôi) TB Trung bình TCVN Tiêu chuân Việt Nam TCNSX Tiêu chuân nhà sản xuât TEA Triethylamin TEZ Terazosin hydroclorid THF T etrahydrofuran TLCC-CĐC Thiêt lập chât chuân, chât đôi chiêu THFA Tetrah ydr0- 2 -furan carb 0Xy 1 i c acid TFCP 1 -[(tetrahydro-2-furanyl) carbonyl] piperazin TGA Thermogravimetry (Phân tích nhiệt trọng lượng) TLC Thin layer chromatography (Săc ký lóp mỏng) TLTK Tài liệu tham khảo TQKT Thường quy kỹ thuật TQ Trung Quôc TTKNVP Trung tâm Kiêm nghiệm Vĩnh Phúc ÍR Time retention (Thời gian lưu) USP United States pHarmacopoeia (Dược điên Mỹ) USPRS United States pharmacopoeia reference Standard (Chât chuân của Hội đồng Dược điển Mỹ) VKNTTPHCM Viện Kiêm nghiệm thuôc thành phô Hô Chí Minh VKNTTƯ Viện Kiêm nghiệm thuôc Trung ương viii