Luận án Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và chuyển hóa một số dãy hợp chất furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ eugenol trong tinh dầu hương nhu

Nội dung tài liệu: Luận án Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và chuyển hóa một số dãy hợp chất furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ eugenol trong tinh dầu hương nhu

1. LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kì một công trình nào khác . Tác giả luận án Lê Thị Hoa
2. LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn GS.TS. Nguyễn Hữu Đĩnh, TS. Trịnh Thị Huấn những người thầy đã tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô Bộ môn Hóa hữu cơ, các thầy cô khoa Hóa học – Trường Đại học Sư phạm Hà Nội và Khoa khoa học Tự nhiên – Trường Đại học Hồng Đức Thanh Hóa đã động viên, giúp đỡ và có những ý kiến đóng góp quý báu cũng như tạo điều kiện về cơ sở vật chất thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án. Tôi vô cùng biết ơn sự động viên, giúp đỡ của gia đình, đồng nghiệp, bạn bè trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, tháng 6 năm 2020 Tác giả luận án Lê Thị Hoa
3. MỤC LỤC MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1 1. Lí do chọn đề tài ............................................................................................ 1 2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án ................................................................... 2 3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu ................................................................. 2 4. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài ...................................................... 2 CHƢƠNG I: TỔNG QUAN ........................................................................... 3 1.1. DỊ VÒNG FUROXAN ............................................................................... 3 1.1.1. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan trên thế giới .......................... 3 1.1.2. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan ở Việt Nam .......................... 6 1.1.3. Ứng dụng của hợp chất chứa dị vòng furoxan ........................................ 8 1.2. DỊ VÒNG QUINAZOLINE ..................................................................... 10 1.2.1. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinazoline trên thế giới.................. 10 1.2.2. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinazoline ở Việt Nam .................. 12 1.2.3. Ứng dụng của hợp chất chứa dị vòng quinazoline ................................ 13 1.3. DỊ VÒNG QUINOLINE .......................................................................... 18 1.3.1. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinoline .......................................... 18 1.3.2. Tình hình tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinoline ở Việt Nam ...... 22 CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM ................................................................... 29 2.1. HOÁ CHẤT – THIẾT BỊ ......................................................................... 29 2.1.1. Hoá chất................................................................................................. 29 2.1.2. Dụng cụ thiết bị trong phòng thí nghiệm .............................................. 29 2.1.3. Thiết bị nghiên cứu tính chất và cấu trúc................................................. 29 2.1.4. Phương pháp thăm dò hoạt tính sinh học .................................................. 30 2.2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT ĐẦU ............................................................... 31 2.2.1. Sơ đồ tổng hợp chung ........................................................................... 31
4. 2.2.2. Tổng hợp chất chìa khóa 3-methyl-4-(2-amino-4,5- dimethoxyphenyl)furoxan (A0) ...................................................................... 32 2.2.3. Tổng hợp chất chìa khóa chứa đồng thời vòng furoxan và vòng quinoline 5,6-dimethoxy-8-(3-methylfuroxan-4-yl)-2-methylquinoline (B1) .... 33 2.2.4. Tổng hợp chất chìa khóa chứa vòng quinazoline 4-(1-chloro-1- nitroethyl)-6,7-dimethoxy-2-methylquinazoline (D1) .................................... 34 2.2.5. Tổng hợp 7-(carboxymethoxy)-6-hydroxy-3-sulfoquinoline-5-carbalde hyde (E0) ......................................................................................................... 35 2.2.6. Tổng hợp chất chìa khóa 7-(carboxymethoxy)-6-hydroxy-3-sulfo quinoline-5,6-dione (G0) ................................................................................ 37 2.3. TỔNG HỢP DÃY HỢP CHẤT AZO, AZOMETHINE VÀ AMIDE CHỨA VÒNG FUROXAN (DÃY A) ............................................................ 37 2.3.1. Tổng hợp các hợp chất azo A1 – A11 ...................................................... 37 2.3.2. Tổng hợp các hợp chất azomethine A12 – A14 .................................. 38 2.3.3. Tổng hợp các hợp chất amide A15 – A17 và benzylamino A18 .............. 38 2.4. TỔNG HỢP DÃY HỢP CHẤT CHỨA ĐỒNG THỜI VÒNG FUROXAN VÀ VÒNG QUINOLINE (DÃY B) ........................................... 40 2.4.1. Tổng hợp các aldehyde, acid và ester B2 – B7 ..................................... 40 2.4.2. Tổng hợp các alkene B8 – B11 ............................................................. 41 2.4.3. Tổng hợp các ketone α,β-không no B12 – B18 .................................... 41 2.5. TỔNG HỢP DÃY HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG QUINAZOLINE (DÃY D) .......................................................................................................... 42 2.5.1. Tổng hợp các dẫn chất quinazoline D2 – D5 ........................................ 42 2.5.2. Tổng hợp các chất D6 – D12 .......................................................................... 43 2.6. TỔNG HỢP DÃY HỢP CHẤT CHỨA VÒNG QUINOLINE NHIỀU NHÓM THẾ (DÃY E) ........................................................................................................... 44
5. 2.6.1. Hợp chất α,β-ketone không no E1 – E5 ............................................... 44 2.6.2. Hợp chất 1,5-diketone E6 – E8............................................................. 44 2.7. TỔNG HỢP DÃY DẪN CHẤT CỦA QUINOLIN-5,6-DIONE (DÃY G) . 45 2.7.1. Phản ứng ngưng tụ của quinolin-5,6-dione với semicarbazide và thiosemicarbazide ............................................................................................ 45 2.7.2. Phản ứng ngưng tụ của quinolin-5,6-dione với các diamine ......................... 46 2.7.3. Tổng hợp 2-(5-diazo-6-hydroxy-3-sulfoquinolin-7-yloxy)acetic acid (G8). ..... 47 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN...................................................... 50 3.1. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY A ............................... 50 3.1.1. Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa 3-methyl-4-(2-amino-4,5-dimethoxy- phenyl)furoxan (FuroMeug-NH2) A0 ................................................................ 50 3.1.2. Tổng hợp và cấu trúc các hợp chất azo A1 – A11 ................................ 50 3.1.3. Tổng hợp và cấu trúc các hợp chất azomethine A12 – A14 ................. 57 3.1.4. Tổng hợp và cấu trúc các hợp chất amide A15, A16; imide A17 và benzylamino A18 ............................................................................................ 60 3.2. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY B ............................... 67 3.2.1. Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa chứa đồng thời dị vòng furoxan và dị vòng quinoline 5,6-dimethoxy-8-(3-methylfuroxan-4-yl)-2-methylquinoline (B1) . 67 3.2.2. Tổng hợp và cấu trúc các hợp chất aldehyde, acid và ester B2 – B7 .. 73 3.2.3. Tổng hợp và cấu trúc các alkene B8 –B11 ........................................... 79 3.2.4. Tổng hợp và cấu trúc các α,β - ketone không no chứa đồng thời vòng furoxan và vòng quinoline B12 – B18. ........................................................... 85 3.3. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY D ............................... 91 3.3.1. Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa 4-(1-chloro-1-nitroethyl)-6,7- dimethoxy -2-methylquinazoline (D1) ............................................................ 91 3.3.2. Tổng hợp và cấu trúc các dẫn chất quinazoline D2 – D5 ..................... 97 3.3.3. Tổng hợp và cấu trúc các chất D6 – D12 ............................................ 104
6. 3.4. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY E ....................................... 114 3.4.1. Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa 7-(carboxymethoxy)-6-hydroxy-3- sulfoquinoline-5-carbaldehyde (E0) ............................................................. 114 3.4.2. Tổng hợp các hợp chất α,β-ketone không no E1 – E5 và 1,5-diketone E6-E8. ........................................................................................................... 116 3.5. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY G ............................. 129 3.5.1. Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa 7-(carboxymethoxy)-3-sulfo quinoline-5,6-dione (G0) .............................................................................. 129 3.5.2. Các hợp chất G1, G2........................................................................... 130 3.5.3. Hợp chất 8-(2-carbamothioylhydrazinyl)-7-(carboxymethoxy)-5,6- dihydro xy -3-sulfoquinoline G3 ................................................................... 132 3.5.4. Hợp chất 2-(9-sulfonatopyrido[3,2-f]quinoxalin-5-yloxy)acetate G4 và 2-(9-sulfopyrido[3,2-f]quinoxalin-5-yloxy)acetic acid G5 .......................... 133 3.5.5. Hợp chất [Benzene-1,2-diamine-2-(2-sulfopyrido[3,2-a]phenazin-6- yloxy) acetic acid] G6 và 2-(2-Sulfopyrido[3,2-a]phenazin-6-yloxy)acetic acid G7 .......................................................................................................... 134 3.5.6. Tổng hợp và cấu trúc 2-(5-diazo-6-hydroxy-3-sulfoquinolin-7- yloxy)acetic G8 (QN2) .................................................................................. 137 3.6. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT .... 142 3.6.1. Thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định ......................................... 142 3.6.2. Thử hoạt tính độc tế bào ...................................................................... 143 3.6.3. Thử hoạt tính chống oxy hoá DPPH ................................................... 145 KẾT LUẬN .................................................................................................. 146 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ................................. 148 TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................... 149
7. DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 1. DMF : Dimethylformamide 2. Dm, DD : dung môi, dung dịch 3. DMSO, DMF : Dimethylsulfoxide, dimethylformamide 4. IR : Phổ hồng ngoại 5. UV : Phổ tử ngoại 6. MS : Phổ khối (ESI MS: Electro Spay Ionization Mass Spectrometry) 7. NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR : Phổ cộng hưởng từ proton 13C NMR : Phổ cộng hưởng từ carbon 13 1D NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân một chiều 2D NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều HSQC : Heteronuclear Single Quantum Correlation HMBC : Heteronuclear Multiple Bond Coherence NOESY : Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy Y 8. MIC (Minimun Inhibitory concentration): Nồng độ ức chế tối thiểu của chất có hoạt tính. 9. IC50 (half maximal inhibitory concentration): Nửa nồng độ ức chế tối đa. 10. MDR-TB (multidrug-resistant tuberculosis: lao đa kháng thuốc 11. DBU: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene 12. DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octan 13. DPPH: 1,1-diphenyl-2-picryhydrazyl (Hoạt tính chống oxi hóa) 14. 1,2-DCB: 1,2-Dichlorobenzene 15. MW: Microwave 16. DHFR: Dihydrofolate reducetase 17. EGFR: Epidermal growth factor receptor 18. DLD1: D-lactate dehydrogenase
8. DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Dữ liệu về tổng hợp các chất đầu từ eugenol .......................................... 50 Bảng 3.2. Dữ liệu kết quả tổng hợp các hợp chất từ A1 - A11 ................................. 51 Bảng 3.3. Dữ liệu phổ IR của các hợp chất azo A1-A11 .......................................... 52 1 Bảng 3.4. Tín hiệu H NMR của các hợp chất azo; J, Hz ......................................... 55 13 Bảng 3.5. Tín hiệu C NMR của hợp phần amine của A0 và các hợp chất azo; δ (ppm) ... 56 13 Bảng 3.6. Tín hiệu C NMR của hợp phần azo các hợp chất azo; δ(ppm) .............. 57 Bảng 3.7. Kết quả phân tích phổ ESI MS của một số hợp chất azo ......................... 57 Bảng 3.8. Dữ liệu kết quả tổng hợp các hợp chất A12 – A14 .................................. 58 -1 Bảng 3.9. Một số vân hấp thụ trên phổ IR của A12-A14, cm . ............................... 58 1 Bảng 3.10. Dữ liệu phổ H NMR của các hợp chất A12-A14 ................................ 59 Bảng 3.11. Các vân hấp thụ chính trên phổ IR của các hợp chất A15-A18 ............. 61 1 Bảng 3.12 : Tín hiệu H NMR của hợp chất A15-A18 ............................................. 67 13 Bảng 3.13. Tín hiệu C NMR của hợp chất A15-A18 ............................................. 67 Bảng 3.14. Khảo sát điều kiện tổng hợp B1 ............................................................. 68 Bảng 3.15. Kết quả phân tích phổ của hợp chất B1 .................................................. 73 Bảng 3.16. Khảo sát điều kiện phản ứng oxi hóa B1 ................................................ 74 Bảng 3.17. Dữ liệu phổ hồng ngoại của các chất B1 – B7 ....................................... 74 1 Bảng 3.18 .Tín hiệu H NMR của các hợp chất B1 – B7 ; δ ,ppm ; J, Hz ................ 78 13 Bảng 3.19. Tín hiệu C NMR của các hợp chất B1 – B7 ; δ ppm ........................... 79 Bảng 3.20. Dữ liệu phổ IR của các alkene ................................................................ 81 1 Bảng 3.21. Tín hiệu H NMR của các hợp chất B8 – B11; δ, ppm ; J, Hz ............... 82 Bảng 3.22. Tín hiệu 13C NMR của hợp phần 2-methylquinoline trừ nhóm 2-CH= ở các hợp chất B8 – B11 ; δ, ppm ................................................................................ 84 13 Bảng 3.23. Tín hiệu C NMR hợp phần aldehyde các hợp chất B8 – B11; δ, ppm 84 Bảng 3.24. Dữ liệu phổ IR của các ketone α,β-không no B12 – B18 ....................... 86 1 Bảng 3.25. Tín hiệu H NMR của các hợp chất B12 – B18; δ, ppm ; J, Hz ............. 88 13 Bảng 3.26. Độ chuyển dịch hóa học của C trên phổ C NMR của B12-B18 , δ (ppm) . 90 Bảng 3.27. Kết quả phân tích phổ NMR của D1. ..................................................... 95 Bảng 3.28. Dữ liệu phổ IR, NMR và MS của D2 ..................................................... 99
9. -1 Bảng 3.29. Một số vân phổ IR của các hợp chất D1 – D5,  (cm ) ....................... 101 1 Bảng 3.30 .Tín hiệu H NMR của các hợp chất D1 – D5, δ (ppm) ; J (Hz) ........... 103 13 Bảng 3.31 .Tín hiệu C NMR của các hợp chất D2 – D5; δ (ppm) ....................... 103 Bảng 3.32. Dữ liệu kết quả tổng hợp các hợp chất từ D6 – D12 ............................ 104 Bảng 3.33. Dữ liệu phổ IR của các chất D7 – D12 ................................................. 105 1 Bảng 3.34. Tín hiệu H NMR của các hợp chất D6– D11;δ, ppm ; J, Hz ............. 108 13 Bảng 3.35. Tín hiệu C NMR của ketone D6-D11 , δ (ppm)................................... 109 Bảng 3.36. Dữ liệu phổ IR, NMR của D12 ............................................................. 113 Bảng 3.37. Khảo sát điều kiện tổng hợp E0 ........................................................... 115 Bảng 3.38. Điều kiện phản ứng và tính chất sản phẩm các chất E1 – E8 ............... 117 Bảng 3.39. Dữ liệu phổ IR của các chất E1 –E5 .................................................... 118 1 Bảng 3.40. Tín hiệu H NMR của E1-E5, δ(ppm), J (Hz) ...................................... 119 13 Bảng 3.41. Bảng các tín hiệu C NMR của E1-E5, δ(ppm)................................... 121 Bảng 3.42. Dữ liệu phổ IR của các chất E6 –E7 .................................................... 122 13 1 Bảng 3.43. Tín hiệu C NMR và H NMR của E6- E8 (ppm, Hz). ......................... 128 Bảng 3.44. Dữ liệu tổng hợp các chất G1-G7 ........................................................ 135 -1 Bảng 3.45. Một số vân phổ IR của các hợp chất G0 – G7,  (cm ) ....................... 136 1 Bảng 3.46. Tín hiệu H NMR của các hợp chất G0 – G7; δ (ppm); J (Hz) ........... 136 13 Bảng 3.47. Dữ liệu phổ C NMR của các hợp chất G1-G7; δ (ppm) .................... 137 Bảng 3.48. Dữ liệu phổ IR, NMR của G8 .............................................................. 140 Bảng 3.49. Kết quả thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định ....................... 143 Bảng 3.50. Kết quả thăm dò hoạt tính độc tế bào ................................................... 144
10. DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất A5 ............................................................................ 51 Hình 3.2. Một phần phổ giãn 1H NMR của hợp chất A1 .......................................... 53 Hình 3.3. Một phần phổ giãn 1H NMR của hợp chất A1 .......................................... 53 Hình 3.4. Một phần phổ giãn HMBC của hợp chất A1 ............................................ 54 Hình 3.5. Phổ IR của A13 ......................................................................................... 58 Hình 3.6. Một phần phổ giãn 1H NMR của A14 ...................................................... 59 Hình 3.7. Phổ 1H NMR của hợp chất A15 ............................................................... 61 Hình 3.8. Phổ 1H NMR của hỗn hợp đồng phân imide 1 và imide 2 ....................... 63 Hình 3.9. Phổ 1H NMR của imide 1 (A17) .............................................................. 64 Hình 3.10. Phổ HMBC của A16 ............................................................................... 65 Hình 3.11. Phổ giãn 13C NMR của hợp chất A18 ..................................................... 66 Hình 3.12. Phổ 1H NMR của B1 ............................................................................... 70 Hình 3.13. Phổ HMBC của B1.................................................................................. 71 Hình 3.14. Phổ (+)ESI-MS của B ............................................................................. 72 Hình 3.15. Phổ 1H NMR của B2 ............................................................................... 75 Hình 3.16. Một phần phổ HMBC của B2 ................................................................. 76 Hình 3.17. Phổ 13C NMR của B2 .............................................................................. 77 Hình 3.18. Phổ 1H NMR của B3 ............................................................................... 78 Hình 3.19. Một phần phổ giãn 1H NMR của B10 ..................................................... 82 Hình 3.20. Một phần phổ HMBC của alkene B10 .................................................... 83 Hình 3.21. Phổ (+)ESI-MS của alkene B9 ................................................................ 85 Hình 3.22. Một phần phổ giãn 1H NMR của B14 ..................................................... 87 Hình 3.23. Một phần phổ HMBC của B14 ............................................................... 89 Hình 3.24. Phổ MS của B14...................................................................................... 91 Hình 3.25. Cấu trúc của D1 theo XRD và sự sắp xếp D1 trong ô mạng cơ sở ......... 93 Hình 3.26. Phổ NOESY của D1 ................................................................................ 94 Hình 3.27. Phổ +MS của D1 ..................................................................................... 96 Hình 3.28. Phổ +MS của D2 ..................................................................................... 98